COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE PROTEASAS ACTIVADORAS DE CANAL.

Un compuesto de fórmula (1):**Fórmula** y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que J es un anillo monocíclico o carbocíclico condensado de 5 a 12 miembros, un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico que contiene N, O y/o S; R1 es -(CR2)1-NR2, -(CR2)1-NRC(=NR)-NR2, -(CR2)1-C(=NR)-NR2 o un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno;W-R2 es un sustituyente en cualquier posición del anillo A; W es -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- o -OC(O)(CR2)k-; R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R6, -CR9=CR9-R6 o en el que el anillo E es un anillo monocíclico o carbocíclico o heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o W-R2 forman juntos alquilo C1-6, arilo de 5 a 7 miembros o -OC(O)NR7R8-, R3 es R6; R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6, OH o alcoxi C1-6; R7 y R8 son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CR2)1-R6; o R7 y R8 pueden formar junto con N un anillo monocíclico o heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R9 es H o alquilo C1-6; R10 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, OR11 o -(CR2)1-R11; R6, R11 y X son independientemente un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o R11 es H o alquilo C1-6; cada R es H o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en el que un carbono puede estar sustituido o reemplazado opcionalmente por NR, O o S; i es 0 a 1; k y 1 son independientemente 0 a 6; m y n son independientemente 1 a 6; y p es 0 a 3

5 Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de Estados Unidos con el número de serie 60/808,014, presentada el 23 de mayo de 2006, y el número de serie 60/860,622, presentada el 22 de noviembre de 2006.

10 Campo técnico

La invención se refiere de forma general a inhibidores de proteasas activadoras de canal (CAP). Técnica anterior

La prostasina es una serina proteasa similar a la tripsina que está presente en diversos tejidos de mamíferos. Es una proteasa anclada a la membrana que se expresa en la membrana extracelular de las células pero que también se puede secretar en líquidos corporales, tales como semen, orina y líquido de la superficie de las 20 vías respiratorias. La prostasina (PRSS8), junto con proteasas tales como matriptasa, CAP2, CAP3, tripsina, PRSS22, TMPRSS11, catepsina A y elastasa neutrófila, puede estimular la actividad del canal de sodio epitelial sensible a amilorida (ENaC). La inhibición de estas enzimas puede inducir cambios en el transporte iónico epitelial y, por lo tanto, en la homeostasis de líquidos a través de las membranas epiteliales. Por ejemplo, se piensa que la inhibición de las CAP en el riñón promueve la diuresis, mientras que la inhibición de las CAP en las vías respiratorias promueve el aclaramiento del moco y del esputo en el pulmón. Por lo tanto, la inhibición de las CAP en el riñón se puede usar terapéuticamente para tratar la hipertensión. La inhibición de las CAP en las vías respiratorias previene la estasis de secreciones respiratorias, la cual, de otro modo, vuelve a los pacientes que la sufren vulnerables a infecciones bacterianas secundarias. Descripción de la invención

La invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas, y en la presente memoria se describen procedimientos para el uso de tales compuestos para la modulación de las proteasas activadoras de canal (CAP). Por ejemplo, los compuestos y las composiciones de la invención se pueden usar para la modulación de prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A y elastasa neutrófila.

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que J es un anillo monocíclico o carbocíclico condensado de 5 a 12 miembros, un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico que contiene N, O y/o S;

45 R1 es -(CR2)l-NR2, -(CR2)l-NRC(=NR)-NR2, -(CR2)l-C(=NR)-NR2 o un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7

miembros que contiene nitrógeno; W-R2 es un sustituyente en cualquier posición del anillo A; W es -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- o -OC(O)(CR2)k-; R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R6, -CR9=CR9-R6 o

**(Ver fórmula)**

en el que el anillo E es un anillo monocíclico o carbocíclico o heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o W-R2 forman juntos alquilo C1-6, arilo de 5 a 7 miembros o -OC(O)NR7R8-, R3 es R6; R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6, OH o alcoxi C1-6; R7 y R8 son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CR2)-R6; o R7 y R8 pueden formar junto con N un anillo monocíclico o heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R9 es H o alquilo C1-6; R10 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, OR11 o -(CR2)l-R11; R6, R11 y X son independientemente un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o R11 es H o alquilo C1-6; cada R es H o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en el que un carbono puede estar sustituido o reemplazado opcionalmente por NR, O o S; i es 0 a 1; k y l son independientemente 0 a 6; m y n son independientemente 1 a 6; y p es 0 a 3.

En la fórmula (1) anterior, R1 es -(CH2)l-NH2, -(CH2)l-NHC(=NH)-NH2 o -(CH2)l-C(=NH)-NH2NH2, en los que cada l es 0 a 1; o R1 es piperidinilo. En ejemplos concretos, R1es -(CH2)l-NH2, -(CH2)l-NHC(=NH)-NH2 o -(CH2)lC(=NH)-NH2NH2.

En la fórmula (1) anterior, W es -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- o -OC(O)(CR2)k-; y k es

1. En ejemplos concretos, W es -O(CR2)k-.

En algunas realizaciones, R2 es fenilo, cicloalquilo C5-7, tienilo, furanilo, piperidinilo, metilenciclohexilo opcionalmente sustituido,

**(Ver fórmula)**

En ejemplos concretos, R2 es fenilo o cicloalquilo C5-7.

En otras realizaciones, R3 es fenilo, piridilo, tiazolilo o piperidinilo opcionalmente sustituido. En algunos ejemplos, R, R4, R5, R7 y R8 son cada uno H.

En aún otras realizaciones, R6 es fenilo, cicloalquilo C3-7, piridilo, tiazolilo, piperidinilo, ciclohexanol, imidazolilo, tienilo, furanilo opcionalmente sustituido,

**(Ver fórmula)**

En ejemplos concretos, R6 es fenilo, cicloalquilo C3-7, piridilo, tiazolilo o piperidinilo opcionalmente sustituido.

5 [0012] En la fórmula (1) anterior, -J-(R10)p en conjunto puede ser

**(Ver fórmula)**

Z es O o S; Z1, Z2, Z3 o Z4 son independientemente N, CH o C cuando están unidos a R10; Z5, Z6 o Z7 son independientemente N, O, S, CH o C cuando están unidos a R10; R10 es alquilo C1-6 o -(CR2)l-R11; R11 es fenilo o cicloalquilo C5-7; y p es 0 a 1.

15 [0013] En algunos ejemplos, J es benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo u oxadiazolilo.

En una realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (2A) o (2B):

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

en las que Z es O o S; R1 es NH2, -NHC(=NH)-NH2 o -C(=NH)-NH2; W es -O(CH2)k- o -S(O)(CH2)k-; R2 es fenilo opcionalmente sustituido, o W-R2 forman juntos alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido; R, R4 y R5 son independientemente H; Y es un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene N, O o S; R12 es halógeno, alquilo C1-6 o -L-(CH2)l-R13; L es un enlace, O, SO2, NHCO, NHSO2 o SO2NH; R13 es alquilo C1-6 opcionalmente halogenado o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido o un anillo arilo, heteroarilo

o heterocíclico de 5 a 7 miembros; i es 0; k es 1; l es 0 a 1; m y n son independientemente 1 a 4; y q es 0 a 3.

En la fórmula (2A) o (2B) anterior, Y puede ser fenilo, piridilo, tiazolilo o piperidinilo. En algunos ejemplos, R12 es -L-(CH2)l-R13; y R13 es alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, cicloalquilo C3-7, morfolinilo, fenilo o piperidinilo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (1), (2A) o (2B) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En la presente memoria se describen igualmente procedimientos para modular una proteasa activadora de canal, que comprenden administrar a un sistema o sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), (2A) o (2B), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, modulando de este modo dicha proteasa activadora de canal.

En la presente memoria se describen igualmente procedimientos para mejorar un estado mediado por una proteasa activadora de canal, que comprenden administrar a un sistema o sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1), (2A) o (2B), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, tratando de este modo dicho estado. Ejemplos de un segundo agente terapéutico que se puede usar con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, un antiinflamatorio, broncodilatador, antihistamínico, antitusivo, antibiótico o DNasa.

Ejemplos de proteasas activadoras de canal que se pueden modular usando los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, prostasina, PRSS2, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A o elastasa neutrófila. En la presente memoria se describen procedimientos para la modulación de prostasina y procedimientos para el tratamiento de un estado mediado por prostasina.

En los procedimientos anteriores para el uso de los compuestos de la invención... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

5 y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que J es un anillo monocíclico o carbocíclico condensado de 5 a 12 miembros, un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico que contiene N, O y/o S; R1 es -(CR2)1-NR2, -(CR2)1-NRC(=NR)-NR2, -(CR2)1-C(=NR)-NR2 o un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno; W-R2 es un sustituyente en cualquier posición del anillo A; W es -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- o -OC(O)(CR2)k-; R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R6, -CR9=CR9-R6 o

**(Ver fórmula)**

15 en el que el anillo E es un anillo monocíclico o carbocíclico o heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o W-R2 forman juntos alquilo C1-6, arilo de 5 a 7 miembros o -OC(O)NR7R8-, R3 es R6; R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6, OH o alcoxi C1-6; R7 y R8 son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CR2)1-R6; o R7 y R8 pueden formar junto con N un anillo monocíclico o heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R9 es H o alquilo C1-6; R10 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, OR11 o -(CR2)1-R11; R6, R11 y X son independientemente un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o R11 es H o alquilo C1-6; cada R es H o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en el que un carbono puede estar sustituido o reemplazado opcionalmente por NR, O o S; i es 0 a 1; k y 1 son independientemente 0 a 6; m y n son independientemente 1 a 6; y p es 0 a 3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -(CH2)l-NH2, -(CH2)l-NHC(=NH)-NH2 o -(CH2)l35 C(=NH)-NH2NH2, en el que cada l es 0 a 1; o R1 es piperidinilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- o OC(O)(CR2)k-; y k es 1.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es fenilo, cicloalquilo C5-7, tienilo, furanilo, piperidinilo, metilenciclohexilo opcionalmente sustituido,

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es fenilo, piridilo, tiazolilo o piperidinilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R, R4, R5, R7 y R8 son cada uno H. 10

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es fenilo, cicloalquilo C3-7, piridilo, tiazolilo, piperidinilo, ciclohexanol, imidazolilo, tienilo, furanilo opcionalmente sustituido,

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es ciclohexilo, fenilo o piperidinilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que -J-(R10)p en conjunto es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Z es O o S; Z1, Z2, Z3 o Z4 son independientemente N, CH o C cuando están unidos a R10; Z5, Z6 o Z7 son independientemente N, O, S, CH o C cuando están unidos a R10; R10 es alquilo C1-6 o -(CR2)l-R11; R11 es fenilo o cicloalquilo C5-7; y p es 0 a 1.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que J es benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo u 30 oxadiazolilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto presenta la fórmula (2A) o (2B):

**(Ver fórmula)**

en las que Z es O o S; R1 es NH2, -NHC(=NH)-NH2 o -C(=NH)-NH2; W es -O(CH2)k- o -S(O)(CH2)k-; R2 es fenilo opcionalmente sustituido, o W-R2 forman juntos alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido; R, R4 y R5 son independientemente H; Y es un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene N, O o S; R12 es halógeno, alquilo C1-6 o -L-(CH2)l-R13; L es un enlace, O, SO2, NHCO, NHSO2 o SO2NH; R13 es alquilo C1-6 opcionalmente halogenado o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido o un anillo arilo, heteroarilo

o heterocíclico de 5 a 7 miembros; i es 0; k es 1; l es 0 a 1; m y n son independientemente 1 a 4; y q es 0 a 3.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que Y es fenilo, piridilo, tiazolilo o piperidinilo. 20

13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R12 es -L-(CH2)l-R13; y R13 es alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, cicloalquilo C3-7, morfolinilo, fenilo o piperidinilo.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre:

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un

**(Ver fórmula)**

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compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 5

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, para el uso en un procedimiento para la modulación de una proteasa activadora de canal.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que dicha proteasa activadora de canal es prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2),

18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que dicha proteasa activadora de canal es prostasina.

19. El compuesto de la reivindicación 16, en el que el procedimiento comprende la administración del compuesto o de sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo a células o a un sistema tisular.

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que dichas células son células epiteliales bronquiales.

21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para el uso en un procedimiento para mejorar un estado mediado por una proteasa activadora de canal.

22. El compuesto para el uso en un procedimiento terapéutico de la reivindicación 21, en el que dicha proteasa activadora de canal es prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A o elastasa neutrófila.

23. El compuesto para el uso en un procedimiento terapéutico de la reivindicación 22, en el que dicha proteasa activadora de canal es prostasina.

24. El compuesto para el uso en un procedimiento terapéutico de la reivindicación 21, en el que dicho estado está asociado al movimiento de líquido a través de los epitelios transportadores de iones o a la acumulación de moco y esputo en los tejidos respiratorios o a una combinación de ellos.

25. El compuesto para el uso en un procedimiento terapéutico de la reivindicación 21, en el que dicho estado es fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, carcinoma de pulmón, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma o una infección del tracto respiratorio.

26. El compuesto para el uso en un procedimiento terapéutico de la reivindicación 21, en el que dicho segundo agente terapéutico es un antiinflamatorio, broncodilatador, antihistamínico, antitusivo, antibiótico o DNasa.

27. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por una proteasa activadora de canal, en el que el estado se selecciona entre:

(a) fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, infecciones del tracto respiratorio (agudas y crónicas; víricas y bacterianas) y carcinoma pulmonar; o

(b) xerostomia (sequedad de la boca) o queratoconjuntivitis seca (sequedad de los ojos); o

(c) para promover la diuresis; o

(d) enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que incluye bronquitis crónica o disnea asociada a ella, enfisema, exacerbación de la hiperrreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia farmacológica, en particular otra terapia farmacológica inhalada; o

(e) bronquitis, que incluye bronquitis aguda, araquídica, catarral, crupal, crónica o ftinoide; o

(f) asma, que incluye asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional, asma inducida por infección bacteriana, asma incipiente o de fase temprana o "síndrome sibilante de la infancia".