Compuestos de bencimidazolona que tiene actividad agonista del receptor 5-HT.
Un compuesto de fórmula (I) :
en la que 5 Het representa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno,
al cual se une B directamente, y de 4 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 1; A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, estando dicho grupo
alquileno no sustituido o sustituido con un grupo oxo cuando R3 representa un grupo heterocíclico; R1 representa un grupo isopropilo o un grupo ciclopentilo; R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R3 representa 15 (i) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o (ii) un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes , dichos sustituyentes 01 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino;
dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilosustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4átomos de carbono; y dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 25 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2004/002741.
Solicitante: PFIZER INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 235 EAST 42ND STREET NEW YORK, NY 10017 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: UCHIDA, CHIKARA, KOJIMA,TAKASHI, SONE,HIROKI, IGUCHI,Satoru, KATSU,Yasuhiro.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
- A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
- A61K31/46 A61K 31/00 […] › Aza-8-biciclo[3.2.1]octano; Sus derivados, p. ej. atropina, cocaína.
- A61P1/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D451/02 C07D […] › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano sin otra condensación, p. ej. tropano; Sus acetales cíclicos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2377484_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos de bencimidazolona que tienen actividad agonista del receptor 5-HT.
Campo Técnico La presente invención se refiere a nuevos compuestos de bencimidazolona. Estos compuestos tienen actividad agonista
del receptor 5-HT4. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, a compuestos para usar en un procedimiento de tratamiento que comprende los compuestos anteriores para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad del receptor 5-HT4.
Técnica Antecedente
En general, se ha encontrado que los agonistas del receptor 5-HT4 son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, colón irritable (CI) , estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea (véase TiPs, 1992, 13, 141; Ford A.P.D.W. y col., Med. Res. Rev. 1993, 13, 633; Gullikson G.W. y col., Drug. Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen y col., TiPs, 1995, 16, 391; Bockaert J. y col., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M.N. y col., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. y col., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; y Romanelli M.N. y col., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913) . Además, se conoce que Mosapride es útil en el tratamiento de la diabetes.
Sería deseable que se proporcionasen agonistas del receptor 5-HT4 que tuvieran mayor actividad agonista del receptor 20 5-HT4.
El documento US5223511 describe compuestos de bencimidazol como antagonistas del receptor 5-HT4. Especialmente, se describen los compuestos representados por la siguiente fórmula:
Compuesto A
El documento WO93/18027 describe compuestos de bencimidazolona como antagonistas del receptor 5-HT4. Especialmente, se describen los compuestos representados por la siguiente fórmula:
Compuesto B
El documento WO99/17772 describe compuestos de bencimidazolona como agonistas y/o antagonistas del30 receptor 5-HT4. Especialmente, se describen los compuestos representados por la siguiente fórmula:
Compuesto C
El documento WO94/00449 y Topial y col. . Med. Chem, 1999, 42, 2870-2880 describen compuestos de bencimidazolona como agonistas o antagonistas 5-HT4 y/o antagonistas del receptor 5-HT3. Especialmente, se describen los compuestos representados por la siguiente fórmula:
Compuesto D
Existe una necesidad de proporcionar nuevos agonistas de 5-HT4 que sean buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben unirse de forma potente al receptor 5-HT4 y mostrar poca afinidad por otros receptores y mostrar actividad funcional como agonistas. Deben absorberse bien en el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se dirijan frente a receptores en el sistema nervioso central deben cruzar libremente la barrera hematoencefálica y no deben cruzarla al dirigirse de forma selectiva frente a receptores en el sistema nervioso periférico. Deben ser no tóxicos y mostrar pocos efectos secundarios. Además, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y que se formule fácilmente.
Breve Descripción de la Invención Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen una fuerte actividad agonista selectiva para 5-HT4 y por tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de 5-HT4 tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia noulcerosa, dispepsia funcional, colón irritable (CI) , estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea (causada especialmente por administración de un opioide) .
Además, los compuestos de la presente invención muestran una menor prolongación QT introduciendo un grupo polar enel resto R3 de la fórmula (I) . Se sabe que la prolongación QT tiene una responsabilidad potencial de producir arritmiascardiacas fatales de Torsades de Pointes (TdP) . La capacidad para prolongar la duración potencial de la acción cardiaca25 se identificó como debida a una acción en el canal de potasio HERG. Por ejemplo, algunos fármacos retirados del mercado por la prolongación QT, tales como Cisaprida y Terfenadina, son conocidos como potentes bloqueadores del canal de potasio HERG (Expert Opinion of Pharmacotherapy.; 2, pág. 947-973, 2000) . La actividad inhibidora en el canal HERG se estimó mediante la afinidad por el canal de potasio tipo HERG y se investigó comprobando la unión a [3H]dofetilida, lo que puede predecir la actividad inhibidora en el canal HERG (Eur. J. Pharmacol., 430, pág. 147-148, 2001) .
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menos interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica.
La presente invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
en la que Het representa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno, al cual se une B directamente, y de 4 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 1;
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
B representa un enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, estando dicho grupoalquileno no sustituido o sustituido con un grupo oxo cuando R3 representa un grupo heterocíclico;
R1 representa un grupo isopropilo o un grupo ciclopentilo;
R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R3 representa (i) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 2, o (ii) un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes º, dichos sustituyentes 01 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino;
dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilosustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4
átomos de carbono; y dichos sustituyentes º se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo.
Asimismo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, colón irritable (CI) , estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) :
en la que 5 Het representa un grupo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno, al cual se une B directamente, y de 4 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 1; A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B representa un enlace covalente o un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, estando dicho grupo
alquileno no sustituido o sustituido con un grupo oxo cuando R3 representa un grupo heterocíclico; R1 representa un grupo isopropilo o un grupo ciclopentilo; R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R3 representa 15 (i) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o (ii) un grupo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes , dichos sustituyentes 01 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino;
dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilosustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4átomos de carbono; y dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 25 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con amino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbamoílo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde Het representa un grupo heterocíclico seleccionado de estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 1; y A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde Het representa un grupo de fórmula y estando este grupo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de el grupo compuesto por sustituyentes 01;
A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y estando dicho grupo alquileno no sustituido o sustituido con un grupo oxo cuando R3 representa un grupo heterocíclico; R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; m es 0, 1 ó 2; y 15 R3 representa
(i) un grupo cicloalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o
(ii) un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 7 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes .
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde Het representa un grupo de fórmula y estando este grupo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de el grupo compuesto por sustituyentes 01;
A representa un grupo metileno; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; R1 representa un grupo isopropilo; R2 representa independientemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un metilo; y R3 representa (i) un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 02, o (ii) un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes , dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo alcoxi35 que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; y dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con hidroxi que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alquilo sustituido con aminoque tiene de 1 a 2 átomos de carbono y un grupo carbamoílo.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde Het 40 representa un grupo de fórmula A representa un grupo metileno;
B representa un grupo metileno;
R1 representa un grupo isopropilo;
R2 representa un átomo de flúor, m es 0 ó 1; y R3 representa
(i) un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido con 1a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes 2, o
(ii) un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 6 átomos, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por sustituyentes ,
dichos sustituyentes 02 se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino; y dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxi y un grupo amino.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde Het representa un grupo de fórmula A representa un grupo metileno; B representa un grupo metileno; R1 representa un grupo isopropilo; R2 representa un átomo de flúor; m es 0; y R3 representa (i) un grupo ciclohexilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupohidroxi o un grupo amino, o (ii) un grupo heterocíclico que tiene desde 6 átomos, estando dicho grupo heterocíclico sustituido con un grupohidroxi o un grupo amino.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 6, donde 25 R3 representa
(i) un grupo ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, o
(ii) un grupo tetrahidropirano sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 7, donde R3 representa hidroxitetrahidropiranilo o dihidrociclohexilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de:
N- ({1-[ (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) metil]piperidin-4-il}metil) -3-isopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-1carboxamida; N- ({1-[ (trans-1, 4-dihidroxihexil) metil]piperidin-4-il}metil) -3-isopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; N- ({1-[ (cis-1, 4-dihidroxihexil) metil]piperidin-4-il}metil) -3-isopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; y 6-fluoro-N- ({1-
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