Compuestos de aril urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratar cánceres humanos.

Un estuche que comprende una sal tosilato de N-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de(a) o (b).

Compuestos de aril urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratar cánceres humanos Referencia cruzada a una solicitud relacionada Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional nº de serie 60/334.609, presentada el 3 de Diciembre de 2001.

Campo del invento Este invento se refiere a unos estuches que comprenden una sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenil-N’- (4- (2 (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea (Compuesto A) y unos agentes citotóxicos o citostáticos y a su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la raf cinasa, tal como un cáncer.

Antecedentes del invento El oncogén p21, ras, es un contribuyente principal al desarrollo y a la progresión de cánceres sólidos humanos y está mutado en un 30 % de todos los cánceres humanos (Bolton y colaboradores, Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-174; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9) . En su forma no mutada, normal, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales, dirigida por receptores de factores de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch y colaboradores, Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83) . Desde un punto de vista bioquímico, la ras es una proteína GTPasa que se fija a nucleótidos de guanina, que establece un ciclo entre una forma activada fijada a GTP, y una forma inactiva fijada a GDP. Su actividad endógena de GTPasa es estrictamente autorregulada y es controlada también por otras proteínas reguladoras. La actividad endógena de GTPasa de mutaciones es reducida. Por lo tanto, la proteína suministra unas señales de crecimiento constitutivas a unos efectores situados secuencia abajo, tales como la enzima raf cinasa. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que son portadoras de estas mutantes (Magnuson y colaboradores, Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53) . Se ha mostrado que inhibiendo el efecto de una ras activa por inhibición de la ruta de señalización de la raf cinasa a través de una administración de anticuerpos desactivadores a la raf cinasa, o por expresión concomitante de la raf cinasa negativa dominante o de una MEK negativa dominante, que es el substrato de la raf cinasa, se conduce a la reversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum y colaboradores, Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Friedman y colaboradores J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8;. Kocj y colaboradores Nature 1991, 349, 42628) . Estas referencias han indicado además que una inhibición de la expresión de la raf por un ARN antisentido bloquea la proliferación de células en oncogenes asociados con membranas. Similarmente, la inhibición de la raf cinasa (por oligodesoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada in vitro e in vivo con una inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de tumores humanos (Monia y colaboradores, Nat. Med. 1996, 2, 668-75) .

Por lo tanto los compuestos que puedan actuar como agentes inhibidores de la raf cinasa representan un conjunto importante de agentes quimioterapéuticos para su uso en el tratamiento de una diversidad de diferentes tipos de cánceres.

Sumario del invento Generalmente, el objeto global de este invento es proporcionar unos estuches que comprendan unos agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con unos agentes inhibidores de la raf cinasa del tipo del Compuesto A de aril urea, que servirán (1) para rendir una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso eliminarán el tumor cuando se comparen con la administración de cualquiera de los agentes a solas, (2) para proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) para proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con unas quimioterapias con un agente único y ciertas otras terapias combinadas, (4) para proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cánceres en mamíferos, especialmente seres humanos, (5) para proporcionar una más alta velocidad de respuesta entre unos pacientes tratados, (6) para proporcionar un período de tiempo de supervivencia más largo entre unos pacientes tratados, en comparación con unos clásicos tratamientos de quimioterapia, (7) para proporcionar un período de tiempo más largo para la progresión de los tumores, y/o (8) para rendir unos resultados de eficacia y tolerabilidad por lo menos tan buenos como los de los agentes usados a solas, en comparación con unos casos conocidos en donde otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagonistas.

Breve descripción de las Figuras La Figura 1 muestra la respuesta de unos xenoinjertos en tumores de colon humanos del DLD-1 s.c. establecidos al Compuesto A y al Camptosar a solas o en combinación.

La Figura 2 muestra la respuesta de unos xenoinjertos en tumores de páncreas humanos MiaPaCa-2 s.c. establecidos al Compuesto A y al Gemzar a solas y en combinación.

La Figura 3 muestra la respuesta de unos xenoinjertos en tumores NSCLC humanos NCI-H460 s.c. establecidos al Compuesto A y al Navelbine a solas y en combinación.

La Figura 4 muestra la respuesta de unos xenoinjertos en tumores de mama MX-1 establecidos al Compuesto A y a la DOX a solas y en combinación.

La Figura 5 muestra la respuesta de unos xenoinjertos en tumores de pulmón de células no pequeñas A 549 establecido al Compuesto A y al Genfinitib a solas y en combinación.

Descripción detallada del invento El presente invento se refiere a un estuche que comprende un compuesto de aril urea (Compuesto A) con por lo menos otro agente citotóxico (a) o agente citostático (b) quimioterapéutico, o unas sales farmacéuticamente aceptables de cualquier componente.

Se describe una combinación de un agente citotóxico o citostático y (1) un compuesto de aril urea puenteado sustituido, o (2) un compuesto de aril urea puenteado sustituido que tiene por lo menos una estructura de aril urea puenteada con un (os) sustituyente (s) en el anillo alejado o (3) un compuesto de aril urea puenteado sustituido con una γ-carboxiamida o (4) un compuesto de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I.

A-D-B (I) .

En la fórmula I, D es -NH-C (O) -NH

A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L- (M-L1) q, en donde L es una estructura cíclica de 5 o 6 miembros, unida directamente a D, L1 comprende un resto cíclico sustituido que tiene por lo menos 5 miembros, M es un grupo puenteador que tiene por lo menos un átomo, q es un número entero de 1-3; y cada estructura cíclica de L y L1 contiene 0-4 miembros tomados del conjunto que se compone de nitrógeno, oxígeno y azufre, y

B es un resto arilo o heteroarilo hasta tricíclico, sustituido o no sustituido, de hasta 30 átomos de carbono, con por lo menos una estructura cíclica de 6 miembros, unida directamente a D, que contiene 0-4 miembros del conjunto que se compone de nitrógeno, oxígeno y azufre;

en donde L1 está sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el conjunto que se compone de -SO2Rx, -C (O) Rx y -C (NRy) Rz,

Ry es hidrógeno o un resto basado en carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halo, hasta llegar a per halo,

Rz es hidrógeno o un resto basado en carbono, de hasta 30 átomos de carbono que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con unos sustituyentes basados en halógeno, hidroxi y carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que están opcionalmente sustituidos con halógeno;

Rx es Rz o NRaRb en donde Ra y Rb son a) independientemente hidrógeno,

un resto basado en carbono, de hasta 30 átomos de carbono, que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con unos sustituyentes basados en halógeno, hidroxi y carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos con halógeno; o

-OSi (Rf) 3 en donde Rf es hidrógeno o un resto basado en carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con unos sustituyentes basados en halógeno, hidroxi y carbono, de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen unos heteroátomos seleccionados entre N, S y O y... [Seguir leyendo]

1. Un estuche que comprende una sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenil-N’- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4piridiloxi) fenil) urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) .

2. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico o agente citostático es una topoisomerasa I de ADN, una topoisomerasa II de ADN, un intercalador de ADN, un agente alquilante, un disruptor de microtúbulos, un agente antagonista/agonista de receptores de factores de hormonas o un agente antagonista/agonista de receptores de factores de crecimiento.

3. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico o agente citostático es irinotecán, vinorelbina, gemcitabina, genfinitib, paclitaxel, taxotere, doxorrubicina, cisplatino, carboplatino, BCNU, CCNU, DTIC, melfalán, ciclofosfamida, ara A, ara C, etoposido, vincristina, vinblastina, actinomicina D, 5-fluorouracilo, metotrexato, herceptina y mitomicina C.

4. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es irinotecán.

5. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es paclitaxel.

6. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es vinorelbina.

7. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es gemcitabina.

8. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es doxorrubicina.

9. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente citotóxico es genfinitib.

10. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenil-N’- (4 (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) se administran en cada caso a un paciente en una dosificación por vía oral, intramuscular, intravenosa, subcutánea o parenteral que puede variar entre aproximadamente 0, 1 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal total.

11. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenilN’- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) en formulaciones separadas.

12. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenilN’- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) en una única formulación.

13. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un cáncer de un mamífero.

14. El estuche de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de un cáncer de colon, de pulmón, de páncreas, de ovario, de próstata, una leucemia, un melanoma, un cáncer hepatocelular, de riñón, un glioma, un cáncer de mama o de cabeza y cuello.

15. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenil-N’- (4 (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) se administran en cada caso en una cantidad efectiva terapéuticamente a un paciente mediante un suministro por vía oral o mediante una inyección o infusión intravenosa.

16. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenil-N’- (4 (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea y (a) un agente citotóxico o (b) un agente citostático o (c) una sal farmacéuticamente aceptable de (a) o (b) se administran en cada caso en una cantidad efectiva terapéuticamente a un paciente en la forma de una tableta, un líquido, un gel tópico, un inhalador o en la forma de una composición de liberación prolongada.

17. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenil-N’- (4 (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea se administra de manera simultánea con (a) dicho agente citotóxico o (b) dicho agente citostático.

18. El estuche de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicha sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenil-N’ (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea y (a) dicho agente citotóxico o (b) dicho agente citostático se administran en formulaciones separadas.

19. El estuche de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenil

N’- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea se administra secuencialmente con (a) dicho agente citotóxico o (b) dicho agente citostático.

20. El estuche de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicha sal tosilato de N- (4-cloro-3-trifluorometil) fenil-N’ (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea y (a) dicho agente citotóxico o (b) dicho agente citostático se administran en formulaciones separadas.

21. El estuche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18-19, en el que dicha sal tosilato de N- (4cloro-3-trifluorometil) fenil-N’- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea y (a) un agente citotóxico se administran en cada caso usando diferentes rutas de administración.

Efecto de una terapia concurrente con el Compuesto A y Camptosar contra xenoinjertos en tumores de páncreas humanos DLD-1 s.c. establecidos

Efecto de una terapia concurrente con el Compuesto A y Gemzar

contra xenoinjertos en tumores de páncreas humanos Mia-PaCa-2 s.c. establecidos Efecto de una terapia concurrente con el Compuesto A y Navelbine contra xenoinjertos en tumores NCLC s.c. establecidos Respuesta de xenoinjertos en tumores de mama MX-1 establecidos a la DOX y al Compuesto A a solas o en combinación Respuesta de xenoinjertos en tumores de pulmón de células no pequeñas A545 establecidos al Genfinitib y al Compuesto A a solas o en combinación