Compuestos antitumorales.

Un compuesto de fórmula general I

en la que

R1, R4, R6, y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o nosustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido;

R3 y R8 son cada uno independientemente un grupo mercaptoalquilo C1-C12 sustituido o no sustituido en el que elgrupo mercapto, opcionalmente, puede estar protegido; o R3 con R8 forman un grupo -CH2-S-S-CH2-;R2 es hidrógeno;

R7 es hidrógeno; o

el par R1-R2 y/o R6-R7 forman independientemente un alquilideno C1-C12 sustituido o no sustituido o, junto con elcorrespondiente átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido;R5 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de entre un grupo protector de amino y -(C≥O)R'' en el quecada R'' se selecciona independientemente de entre un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y un grupoheterociclilalquilo sustituido o no sustituido;

Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido ono sustituido;

Y se selecciona de entre S, O y NRi;

Rh se selecciona de entre alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, un grupo -(CH2-CH2O)n-CH3 en el que n es desde1 hasta 25, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; y

Ri es un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, un grupo -(CH2-CH2O)n-CH3 en el que n es desde 1 hasta 25, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o nosustituido.

o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo.

Compuestos antitumorales Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos antitumorales, composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes antitumorales.

Antecedentes de la invención En el documento WO 95/27730, Pérez Baz et al. divulgaron el aislamiento y la elucidación de la estructura bidimensional de un nuevo agente antitumoral, la tiocoralina A, del organismo marino Micromonospora sp.

Tiocoralina A

En 1999, Erba et al. informaron de la actividad de este compuesto como inhibidor de la alfa-polimerasa de ADN a concentraciones que inhiben la progresión del ciclo celular y la clonogenia (Erba, E.; Bergamaschi, D.; Ronzoni, S.; Faretta, M.; Taverna, S.; Bonfanti, M.; Catapano, C. V.; Faircloth, G.; Jimeno, J.; D’lncalci, M. British J. Cancer 1999, 80, 971-980) .

En el documento WO 02/49577, Boger y Lewis divulgaron la síntesis total de la tiocoralina A y el BE-22179. Esta síntesis total permitió la elucidación de las estereoquímicas relativa y absoluta de la tiocoralina A. También informaron de la preparación de análogos de la tiocoralina A en los que se reemplazaba el grupo 2-hidroxiquinolilo con otras quinolinas o quinoxalinas.

También informaron de la unión de la tiocoralina A, el BE-2179 y sus análogos al ADN por bisintercalación de alta afinidad con imperceptible o muy poca selectividad de secuencia.

Recientemente, Gago et al. divulgaron la estructura de rayos X de la tiocoralina A y sus propiedades de unión al ADN (Negri, A.; Marco, E.; García-Hernández, V.; Domingo, A.; Llamas-Saiz, A. L.; Porto-Sandá, S.; Riguera, R.; Laine, W.; David-Cordonnier, M-H.; Bailly, C.; García-Fernández, L. F.; Vaquero, J. J.; y Gago, F. J. Med. Chem.

2007, 50, 3322-3333) .

La tiocoralina A comparte varios motivos comunes con una familia de antibióticos peptídicos antitumorales, que incluye la triostina A (Shoji, J., et al. J. Antibiot. 1961, 14, 335-339) , el BE-22179 (Okada, H., et al. J. Antibiot. 1994, 47, 129-135) y la equinomicina (Corbaz, R., et al. Helv. Chim. Acta 1957, 40, 199-204) .

Triostina A: X = O; Y =-SCH2-; R1 = i-Pr; R2 = Me, HTC = 2-quinoxalinilo BE-22179: X = S; Y =-SCH2-; R1 = CH2=; R2 = H, HTC = 3-hidroxi-2-quinolilo Equinomicina: X = O; Y = CH (SMe) ; R1 = i-Pr; R2= Me; HTC = 2-quinoxalinilo Este grupo de octapéptidos bicíclicos doblemente simétricos o pseudosimétricos presenta una estructura compleja que contiene: a) una estructura bicíclica formada por dos cadenas peptídicas en un modo antiparalelo; b) un enlace éster o tioéster en la parte terminal de la cadena peptídica; c) un puente disulfuro o análogo en medio de las cadenas peptídicas; d) un resto cromóforo intercalado en la parte N-terminal; e) la presencia de varios N-metil aminoácidos; y f) aminoácido no natural de configuración D.

Boger y Lee informaron en 2000 de la síntesis y la actividad citotóxica contra la línea celular de leucemia L1210 de la azatriostina A (Boger, D. L.; Lee, J. K. J. Org. Chem. 2000, 65 (19) , 5996-6000) . La azatriostina A es un análogo de la triostina A en el que se ha reemplazado el enlace éster de la parte terminal de la cadena peptídica con un enlace amida. La azatriostina A era dos órdenes de magnitud menos activa que la triostina A contra esta línea celular.

Otros análogos de la tiocoralina A divulgados en la técnica anterior son la oxatiocoralina, que mostró actividad

citotóxica contra tres líneas celulares con valores de IC50 entre 3, 0E-7 M y 4, 62E-7 M (Tulla-Puche, J.; Bayó-Puxan, N.; Moreno, J. A.; Francesch, A. M.; Cuevas, C; Álvarez, M.; y Albericio, F. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 53225323) , y la azatiocoralina, que mostró actividad citotóxica contra un conjunto de líneas celulares con valores de IC50 entre 5, 67E-6 M y 2, 58E-7 M (Bayó-Puxan, N.; Fernández, A.; Tulla-Puche J.; Riego, E.; Cuevas, C; Álvarez, M.; y Albericio, F. Chem. Eur. J. 2006, 12, 9001-9009; Bayó-Puxan, N. Tesis doctoral, Universidad de Barcelona, 2006) , y

análogos de la azatiocoralina en los que se modificó el resto cromóforo intercalado en la parte N-terminal de la tiocoralina A y/o un aminoácido cíclico (Bayó-Puxan, N.; Fernández, A.; Tulla-Puche J.; Riego, E.;. Álvarez, M.; y Albericio, F. Int. J. of Peptide Research and Therapeutics. 2007, 13, 295-306) .

Compuesto X Z R1 R2 R3

Oxatiocoralina O CH -CH2-SMe OH OH

Azatiocoralina NH CH -CH2-SMe OH OH

[NMe-Leu4 , NMe-Leu8]azatiocoralina NH CH i-Pr OH OH

Azatiocoralina + 3HQA NH CH -CH2-SMe OH

[2QXA, NMe-Ala4]azatiocoralina NH N Me H H

[2QNA, NMe-Ala4]azatiocoralina NH CH Me H H

También se probaron los compuestos [NMe-Leu4, NMe-Leu8]azatiocoralina, [2QXA, NMe-Ala4]azatiocoralina y [2QXA, NMe-Ala4]azatiocoralina contra este conjunto de células con valores de IC50 mayores de 9, 99 E-6 M (Bayó-Puxa, N. Tesis doctoral, Universidad de Barcelona, 2006) .

El cáncer es una de las principales causas de muerte en animales y seres humanos. Se han acometido y se siguen acometiendo enormes esfuerzos con el fin de obtener agentes antitumorales que sean activos y seguros para su

administración a pacientes que padecen un cáncer. El problema que debe resolver la presente invención es proporcionar compuestos que sean útiles en el tratamiento del cáncer.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo,

Fórmula I en la que R1, R4, R6, y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido;

R3 y R8 son cada uno independientemente un grupo mercaptoalquilo C1-C12 sustituido o no sustituido en el que el grupo mercapto, opcionalmente, puede estar protegido; o R3 con R8 forman un grupo -CH2-S-S-CH2-; R2 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; o el par R1-R2 y/o R6-R7 forman independientemente un alquilideno C1-C12 sustituido o no sustituido o, junto con el

correspondiente átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido; R5 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de entre un grupo protector de amino y - (C=O) R'' en el que

cada R'' se selecciona independientemente de entre un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y un grupo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o

no sustituido; Y se selecciona de entre S, O y NRi; Rh se selecciona de entre alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, un grupo - (CH2-CH2O) n-CH3 en el que n es desde

hasta 25, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; y Ri es un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, un grupo - (CH2-CH2O) n-

CH3 en el que n es desde 1 hasta 25, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo, para su uso como medicamento, en particular como medicamento para tratar el cáncer.

En un aspecto adicional, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo, en el tratamiento del cáncer o en la preparación de un medicamento, preferentemente para el tratamiento del cáncer.

En otro aspecto más, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo, para su uso como agente anticancerígeno.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

También se divulga un procedimiento para obtener compuestos de fórmula I y la formación de derivados de estos compuestos.

Descripción detallada de realizaciones preferentes La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I como se define anteriormente.

En estos compuestos se pueden seleccionar los grupos de acuerdo con las orientaciones siguientes:

Los grupos alquilo pueden ser ramificados o no ramificados y, preferentemente, tienen desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general I

Fórmula I en la que R1, R4, R6, y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido;

R3 y R8 son cada uno independientemente un grupo mercaptoalquilo C1-C12 sustituido o no sustituido en el que el grupo mercapto, opcionalmente, puede estar protegido; o R3 con R8 forman un grupo -CH2-S-S-CH2-; R2 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; o el par R1-R2 y/o R6-R7 forman independientemente un alquilideno C1-C12 sustituido o no sustituido o, junto con el

correspondiente átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido; R5 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de entre un grupo protector de amino y - (C=O) R'' en el que

cada R'' se selecciona independientemente de entre un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y un grupo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o

no sustituido; Y se selecciona de entre S, O y NRi; Rh se selecciona de entre alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, un grupo - (CH2-CH2O) n-CH3 en el que n es desde

hasta 25, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; y Ri es un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, un grupo - (CH2-CH2O) n-CH3 en el que n es desde 1 hasta 25, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido.

o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 y R8 forman un grupo -CH2-S-S-CH2-.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 y R7 son hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula II

Fórmula II

en la que R1, R2, R5, R6, R7, R10, Y y Rh son como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 y R7 son hidrógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 y R10 se seleccionan

cada uno independientemente de entre un grupo protector de amino y- (C=O) R'', en el que cada R'' es un grupo 10 heteroaromático sustituido o no sustituido.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Rh es un alquilo C1-C12 o un grupo - (CH2-CH2O) n-CH3 en el que n es desde 1 hasta 25.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es S o NRi, y Ri es hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido o un grupo - (CH2-CH2O) n-CH3 en el que n es desde 1 hasta 25.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable, 25 tautómero o estereoisómero del mismo, para su uso como medicamento.

16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento del cáncer.