Compuestos antagonistas del receptor melanocortina, procesos para prepararlos y uso de los mismos en medicina humana y cosmética.

Compuestos de fórmula general (I) que se indica a continuación:

**Fórmula**

en la que:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un arilo que es un fenilo o naftilo sin sustituir, un arilo sustituido que es un fenilo o un naftilo sustituido con uno o más grupos de átomos elegidos entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro, un alquilo, un cicloalquilo o un cicloalquilalquilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxilo o un alquilo inferior que es una cadena basada en hidrocarburo saturada o insaturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o una cadena insaturada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, un alquilo inferior sustituido que es una cadena basada en hidrocarburo saturada o insaturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo, o una cadena basada en hidrocarburo insaturada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo, un alquilo superior que es una cadena basada en hidrocarburo saturada o insaturada lineal o ramificada que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, un alquilo superior sustituido que es una cadena basada en hidrocarburo saturada o insaturada lineal o ramificada que contiene de 5 a 10 átomos de carbono y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alcoxi inferior que es un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo inferior, un alcoxi inferior sustituido que es un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo inferior sustituido un alcoxi superior que es un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo superior, un alcoxi superior sustituido que es un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo superior sustituido, un cicloalquilalcoxi, un aciloxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, una carboxamida, un ácido carboxílico, un ciano o un amino disustituido con un acilo y un arilo que es un fenilo o naftilo o alquilo sin sustituir, R3 representa un aralquilo que es un alquilo sustituido con un arilo o un aralquilo sustituido que es un alquilo sustituido con un arilo sustituido,

R4 representa un heteroaralquilo que es un alquilo sustituido con heteroarilo o un heteroaralquilo sustituido que es un alquilo sustituido con un heteroarilo sustituido,

R5 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo,

X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,

n, m pueden ser igual a 1 ó 2;

y además, las sales y enantiómeros correspondientes, caracterizados por que tienen actividad antagonista con respecto al receptor MC4R.

Compuestos antagonistas del receptor melanocortina, procesos para prepararlos y uso de los mismos en medicina humana y cosmética

La invención se refiere a nuevos compuestos como productos antagonistas de uno o más receptores de la melanocortina. La invención también se refiere a un proceso para prepararlos y a su uso terapéutico.

Las melanocortinas forman la familia de péptidos reguladores que se sintetizan por medio de un proceso post- traduccional de la hormona propiomelanocoriina (POMC - 131 aminoácidos de longitud). La POMC da lugar a la producción de tres clases de hormonas: melanocortinas, hormona adrenocorticotropina y varias endorfinas, por ejemplo la lignotropina (Cone, y col., Recent Prong. Horm. Res., 51: 287-317, (1996); Cone y col., Ann. N.Y. Acad. Se, 31: 342-363, (1993).

Los receptores de la melanocortina (MCR) forman parte de la superfamilia de los GPCR con siete dominios transmembrana. Hasta la fecha, se han identificado cinco subtipos de receptor, MC1-5R, en mamíferos. Un grupo endógeno de péptidos se unen a los MCR con efectos agonistas o antagonistas, por ejemplo las hormonas estimulantes de melanocitos (MSH), hormona adrenocorticotropa (ACTH), y las proteínas Agouti y derivados de las mismas. Sin embargo, el receptor MC3R es una excepción, que se une solamente con la ACTH (principal distinción farmacológica del receptor de la ACTH con otros receptores de melanocortina, Schioth y col, Life Sciences (1996), 59(1), 797-81).

Los MCR tienen varios papeles fisiológicos. El MC1R regula la formación de melanina en la piel, y tiene un papel en la regulación del sistema inmunitario. El MC2R regula la producción de corticosteroides en las glándulas adrenales. Los receptores MC3R y MC4R tienen un papel en el control de la ingesta de comida y el comportamiento sexual. El MC5R está implicado en la regulación de las glándulas exocrinas (Wikberg, Jarl E.S, Melanocortin receptors: perspectives for novel drugs. European Journal of Pharmacology (1999), 375(1-3), 295-31. Wikberg, Jarl E.S, Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery. Expert Opinión on Therapeutic Patents (21), 11(1), 61-76).

El uso potencial de los MCR como dianas para medicamentos para tratar patologías importantes tales como la obesidad, diabetes, afecciones inflamatorias y disfunción sexual aumenta la necesidad de compuestos que muestren una alta especificidad hacia un subtipo en particular. Sin embargo, construir un modelo de medicamentos selectivos para los subtipos de receptor ligeramente diferentes, es una tarea difícil que debería simplificarse a la luz del conocimiento detallado en cuanto a los determinantes de la interacción entre el ligando y receptor.

El solicitante ha descubierto ahora, sorprendente e inesperadamente, que ciertos compuestos de la fórmula (I), que es el sujeto de la presente invención, son antagonistas selectivos de MC4-R.

Las patologías descritas se han asociado con disfunción del receptor MC4 en lo que respecta a la regulación del peso (homeostasis), disfunciones sexuales, depresión y ansiedad (Chaki y col, Current Topics in Medicinal Chemistry, 27, 1145-1151), y huesos (Cart overexpression is the only identifiable cause of high bone mass in melanocortin 4 receptor deficiency, Endocrinology, 26 Jul; 147(7):3196-22).

Se puede hacer mención en particular a trastornos asociados con la pérdida de peso (incluyendo la pérdida involuntaria de peso) tales como anorexia. Se puede hacer mención también a la caquexia (The role of central melanocortins in cachexia, Contemporary Endocrinology: Energy Metabolism and Obesity: Research and Clinical Applications, pp. 59-68) e indicaciones relacionadas tales como la sarcopenia (Cofemer 28 by P. Dehail), enfermedades catabólicas, y caquexia relacionada con el cáncer o VIH. Específicamente, la caquexia se define de aquí en adelante como una debilidad profunda del cuerpo (pérdida de peso, atrofia muscular, etc.), asociada con una desnutrición muy importante. La caquexia no es una enfermedad en sí misma, sino el síntoma de otra. Se puede producir por anorexia (incluso en el caso de una persona en la que la pérdida de peso no es voluntaria), un cáncer (caquexia relacionada con el cáncer, producida por sustancias segregadas por el tumor, caquexinas), enfermedades crónicas (COPD, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, insuficiencia renal) o incluso ciertas enfermedades infecciosas (por ejemplo tuberculosis y SIDA, o ciertas enfermedades autoinmunes).

Las patentes WO 2/7 511, WO 2/79 146 y WO 2/69 95 reivindican el uso de moduladores de los receptores de melanocortina, más particularmente MC1-R y MC4-R.

La patente US/24/667 describe compuestos moduladores de los receptores de melanocortina que no comprenden un grupo úrico.

Chen describe recientes avances en el descubrimiento de ligandos no peptídicos del receptor MC4-R (Progress in Medicinal Chemistry, Vol. 45, p. 111-167).

Chen y col. describen el uso de antagonistas selectivos de MC4-R como tratamiento potencial para la caquexia (Current Topics in Medicinal Chemistry 27, 1131-1136).

Pontillo y col. describen compuestos de fenilpiperazina sustituidos antagonistas de los receptores MC4, cuya administración hace posible aumentar la ingesta de alimentos en ratones (A potent and selective non-peptide antagonist of the melanocortin-4 receptor induces food intake in satiated mice - Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15(25)2541-46).

Vos y col. describen la identificación de una nueva serie de antagonistas del MC4-R (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16(26) 232-235).

Chen y col. describen la identificación de nuevos antagonistas selectivos de MC4-R derivados de fenilpiperazinas y de piridinilpiperazinas (Journal of Medicinal Chemistry, 27, 6356-6366).

Ahora, el solicitante ha demostrado, inesperadamente, que ciertos compuestos de la fórmula (I) como se describen de aquí en adelante, tienen propiedades antagonistas para el receptor de melanocortina, y en particular para los receptores del tipo MC4.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) que se indica a continuación:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un arilo, un arilo sustituido, un alquilo, un cicloalquilo o un cicloalquilalquilo,

R2 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido, un alquilo superior, un alquilo superior sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alcoxi inferior, un alcoxi inferior sustituido, un alcoxi superior, un alcoxi superior sustituido, un cicloalquilalcoxi, un aciloxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, una carboxamida, un ácido carboxílico, un ciano, o un amino disustituido con un acilo y un arilo o alquilo,

R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido,

R4 representa un heteroaralquilo o un heteroaralquilo sustituido,

R5 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo,

X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, n, m pueden ser igual a 1 ó 2;

y también las sales y enantiómeros correspondientes y están caracterizados por que tienen actividad antagonista con respecto al receptor MC4-R. En particular, su actividad antagonista con respecto al receptor MC4-, CE5, es menor o igual a 6 nM.

Entre las sales de adición de los compuestos de fórmula general (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, puede hacerse mención preferiblemente a las sales con un ácido orgánico o con un ácido mineral.

Los ácidos minerales adecuados son, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico.

Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, ácido oxálico y ácido tartárico.

Los compuestos de fórmula general (I) también pueden existir en forma de hidratos o solvatos con agua o con un disolvente.

Los disolventes adecuados para formar solvatos o hidratos son, por ejemplo, alcoholes, por ejemplo etanol o isopropanol, o agua.

De acuerdo con la presente invención, el término "arilo" representa un fenilo o naftilo sin sustituir.

O H R5

en la que:

De acuerdo con la presente invención, la expresión "arilo sustituido" representa un fenilo o un naftilo sustituido con uno o más grupos de átomos elegidos entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro.

De acuerdo con la presente invención, el término "cicloalquilo" representa una cadena basada en hidrocarburo cíclica saturada que contiene de 3 a 7 átomos de carbono.

De acuerdo con la... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general (I) que se indica a continuación:

en la que:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un arilo que es un fenilo o naftilo sin sustituir, un arilo sustituido que es un fenilo o un naftilo sustituido con uno o más grupos de átomos elegidos entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro, un alquilo, un cicloalquilo o un cicloalquilalquilo,

R2 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxilo o un alquilo inferior que es una cadena basada en hidrocarburo saturada o insaturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o una cadena insaturada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, un alquilo inferior sustituido que es una cadena basada en hidrocarburo saturada o insaturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo, o una cadena basada en hidrocarburo insaturada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo, un alquilo superior que es una cadena basada en hidrocarburo saturada o insaturada lineal o ramificada que contiene de 5 a 1 átomos de carbono, un alquilo superior sustituido que es una cadena basada en hidrocarburo saturada o insaturada lineal o ramificada que contiene de 5 a 1 átomos de carbono y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alcoxi inferior que es un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo inferior, un alcoxi inferior sustituido que es un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo inferior sustituido un alcoxi superior que es un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo superior, un alcoxi superior sustituido que es un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo superior sustituido, un cicloalquilalcoxi, un aciloxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, una carboxamida, un ácido carboxílico, un ciano o un amino disustituido con un acilo y un arilo que es un fenilo o naftilo o alquilo sin sustituir,

R3 representa un aralquilo que es un alquilo sustituido con un arilo o un aralquilo sustituido que es un alquilo sustituido con un arilo sustituido,

R4 representa un heteroaralquilo que es un alquilo sustituido con heteroarilo o un heteroaralquilo sustituido que es un alquilo sustituido con un heteroarilo sustituido,

R5 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo,

X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, n, m pueden ser igual a 1 ó 2;

y además, las sales y enantiómeros correspondientes, caracterizados por que tienen actividad antagonista con

respecto al receptor MC4R.

2. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen actividad antagonista con respecto al receptor MC4R con una CE5 de menos de o igual a 6 nM.

3. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, elegidos entre los siguientes compuestos:

4-c¡clohex¡l-1-[2-{3-[2-(1H-¡midazol-4-il)etil]ureido}-3-(4-metoxifenil)-propionil]piperidin-4-carboxilamida de tere- butilo

1-[((R)-2-(4-But¡r¡l-4-c¡clohex¡lp¡per¡dln-1-il)-1-(4-metoxibencil)-2-oxoetil]-3-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]urea 1 -[((R)-2-(4-Butiril-4-ciclohex¡lpiper¡din-1-il)-1-(4-metoxibencil)-2-oxoetil]-3-[2-( 1 H-[1,2,3]triazol-4-il)etil]urea 4-c¡clohex¡l-1-[(R)-2-{3-[3-(3H-imidazol-4-il)propil]ureido}-3-(4-metoxi-fenil)propionil]piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohex¡l-1-((R)-3-(3,4-diclorofenil)-2-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-ureido}propionil]piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohex¡l-1-((R)-3-(3,4-diclorofenil)-2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-etil]ureido}propionil]piperidin-4-carboxilato de etilo

4-c¡clohexil-1-[(R)-2-[3-[3-(1H-imidazol-4-il)propil]tioureido}-3-(4-metoxi-fenil)propionil]piperidin-4-carboxilato de etilo

4-ciclohexil-1-((R)-3-(4-metoxifenil)-2-{3-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etil]tioureido}propionil)piperidin-4-carboxilato de etilo

4-ciclohexil-1-((R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-ureido}propionil)piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-1-[(R)-2-[3-[5-(1H-imidazol-4-il)pentil]ureido}-3-(4-metoxi-fenil)propionil]piperidin-4-carboxilato de etilo 4-Ciclohexil-1-(3-(4-metoxifenil)-2-{3-[(R)-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]-ureido}propionil)piperidin-4-terc- butilcarbamoílo

4-Ciclohexil-1-(3-(4-metoxifenil)-2-{3-[(R)-2-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)etil]ureido}-propionil)piperidin-4-terc-

butilcarbamoílo

4-Ciclohexil-1-[(R)-2-[3-[3-(1H-imidazol-4-il)propil]ureido}-3-(4-metoxifenil)-propionil]piperidin-4-terc-

butilcarbamoílo

4-C¡clohexil-1-[(R)-2-{3-[5-(1H-¡m¡dazol-4-il)pent¡l]ure¡do}-3-(4-metox¡fen¡l)propion¡l]p¡peridin-4-terc-

butilcarbamoílo

4-Ciclohexil-1-((R)-3-(4-metoxifenil)-2-{3-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]-tioureido}prop¡onil)piperidin-4-terc-

butilcarbamoílo

4-Ciclohexil-1-[(R)-2-{3-[3-(1H-imidazol-4-il)propil]tioureido}-3-(4-metoxifenil)-prop¡onil]piperidin-4-terc-

butilcarbamoílo

1-[((R)-2-(4-Butiril-4-ciclohexilpiperidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-2-oxoetil]-3-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]tiourea 1-[((R)-2-(4-Butiril-4-ciclohexilpiperidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-2-oxoetil]-3-[2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-il)etil]tiourea 4-ciclohex¡l-1-((R)-3-(3,4-diclorofenil)-2-{3-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etil]ureido}propionil)piperidin-4-carboxilato de etilo

4-ciclohexil-1-((R)-3-(3,4-diclorofenil)-2-{3-[5-(1H-imidazol-4-il)pentil]-ureido}propionil)piperidin-4-carboxilato de etilo

4-ciclohexil-1-((R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{3-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etil]ureido}propionil)piperidin-4-carboxilato de etilo

4-ciclohexil-1-((R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-etil]ureido}propionil)piperidin-4-carboxilato de etilo

4-ciclohexil-1-((R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{3-[5-(1H-imidazol-4-il)pentil]-ureido}propionil)piperidin-4-carboxilato de

etilo

1-[((R)-2-(4-Ciclohexil-4-propoxipiperidin-1-ll)-1-(4-metoxibencil)-2-oxoetil]-3-[2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)etil]urea 1-[((R)-2-(4-Ciclohexil-4-propoxipiperidin-1-¡l)-1-(4-metoxibencil)-2-oxoetil]-3-[2-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)etil]urea 1-[((R)-2-(4-Ciclohexil-4-propoxipiperidin-1-ll)-1-(4-metoxibencil)-2-oxoetil]-3-[3-(1 H-imidazol-4-il)propil]urea 1-[((R)-2-(4-Ciclohexil-4-propoxipiperidin-1-ll)-1-(4-metoxibencil)-2-oxoetil]-3-[5-(1H-imidazol-4-il) pentil]urea 1-[((R)-2-(4-Ciclohexil-4-propoxipiperidin-1-ll)-1-(4-metoxibencil)-2-oxoetil]-3-[2-(1-metil-1H-imidazol -4-

¡l)etll]tlourea

1-[2-(4-C¡clohex¡l-4-propoxipiperidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-2-oxoetil]-3-[3-(1H-imidazol-4-il)propil]tiourea 1-[((R)-2-(4-But¡r¡l-4-ciclohexilpiperidin-1-il)-1-(4-clorobencil)-2-oxoetil]-3-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etll]urea 1 -[((R)-2-(4-Butiril-4-ciclohexilpiperidin-1-il)-1-(4-clorobencil)-2-oxoetll]-3-[2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-il)etil]urea 1 -[((R)-2-(4-Butiril-4-ciclohexilpiperidin-1-il)-1-(4-clorobencil)-2-oxoetll]-3-[3-(1 H-imidazol-4-il)propil]urea 1 -[((R)-2-(4-Butiril-4-ciclohex¡lpiperidin-1-il)-1-(4-clorobencil)-2-oxoetll]-3-[5-(1 H-imidazol-4-il)pentil]urea 1 -[((R)-2-(4-Butiril-4-ciclohex¡lpiperidin-1-il)-1-(4-clorobencil)-2-oxoet¡l]-3-[2-(1-metil-1 H-imidazol-4-ll)etil]tiourea 1 -[((R)-2-(4-Butir¡l-4-ciclohexilpiperidin-1-¡l)-1-(4-clorobencll)-2-oxoetil]-3-[3-(1 H-imidazol-4-il)propil]tiourea 1-[((R)-2-(4-But¡r¡l-4-c¡clohex¡lp¡per¡d¡n-1-M)-1-(2,4-diclorobencil)-2-oxoet¡l]-3-(1 H-imidazol-4-il)metil)urea 1-[((R)-2-(4-But¡r¡l-4-c¡clohex¡lp¡pend¡n-1-¡l)-1-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]-3-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]urea 1-[((R)-2-(4-But¡r¡l-4-c¡clohex¡lp¡pend¡n-1-¡l)-1-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]-3-[2-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)etil]urea 1-[((R)-2-(4-But¡r¡l-4-c¡clohex¡lp¡pend¡n-1-¡l)-1-(4-fluorobenc¡l)-2-oxoetil]-3-[3-(1H-imidazol-4-il)propil]urea 1-[((R)-2-(4-But¡r¡l-4-c¡clohex¡lp¡pend¡n-1-¡l)-1-(4-fluorobenc¡l)-2-oxoet¡l]-3-[5-(1H-imidazol-4-il)pentil]urea 1-[((R)-2-(4-But¡r¡l-4-c¡clohex¡lp¡pend¡n-1-¡l)-1-(4-fluorobenc¡l)-2-oxoet¡l]-3-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]tiourea 1 -[((R)-2-(4-Butir¡l-4-ciclohexilpiperidin-1-il)-1 -(4-fluorobencil)-2-oxoetil]-3-[3-(1 H-lmldazol-4-¡l)prop¡l]t¡ourea.

4. Compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones anteriores en forma de un medicamento.

5. Compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, para tratar las siguientes patologías:

- regulación del peso (homeostasis) y trastornos relacionados con la pérdida de peso (incluyendo la pérdida

involuntaria de paso) o la ganancia de peso, tales como la anorexia, obesidad, caquexia e indicaciones relacionadas, por ejemplo sarcopenia, enfermedades catabólicas, caquexia relacionada con el cáncer,

enfermedades pulmonares crónicas (COPD), insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, y ciertas enfermedades infecciosas (tuberculosis, SIDA) o ciertas enfermedades autoinmunes,

- regulación de la ingesta de alimentos y trastornos alimentarios,

- patologías óseas.

6. El uso de compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, para la preparación de una composición para el tratamiento de las siguientes patologías:

- regulación del peso (homeostasis) y trastornos relacionados con la pérdida de peso (incluyendo la pérdida

involuntaria de paso) o la ganancia de peso, tales como la anorexia, obesidad, caquexia e indicaciones relacionadas, por ejemplo sarcopenia, enfermedades catabólicas, caquexia relacionada con el cáncer,

enfermedades pulmonares crónicas (COPD), insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, y ciertas enfermedades infecciosas (tuberculosis, SIDA) o ciertas enfermedades autoinmunes,

- regulación de la ingesta de alimentos y trastornos alimentarios,

- patologías óseas.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4 y un soporte farmacéuticamente aceptable.