Compuestos aminoetilaromáticos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.

Compuesto aminoetilaromático de fórmula I

en la que

Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático unido a C de 5 ó 6 miembros,

en el que Ar puede llevar 1 radical Ra y en el que Ar puede llevar también 1 ó 2 radicales Rb;

Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 fluorado, cicloalquilo C3- C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, hidroxialcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R510 , NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1- C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxilo C1-C6, alquilcarboniloxilo C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, benciloxilo y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, en los que los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN y los radicales Ra,

Rb se selecciona, independientemente entre sí, de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, el radical Ra y un radical Rb, si están presentes y unidos a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocílico de 5 ó 6 miembros que se condensa con el anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C2-C4, hidroxialcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alcoxilo C2-C4, alquilcarbonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, dialquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxilo C1-C6, alquilcarboniloxilo C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo C1-C6 fluorado;

X es N o CH;

E es CR6R7;

R1 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3- C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo C1-C3;

R1a es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, o R1a y R2 juntos son (CH2)n con n siendo 2, 3 ó 4, o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 2, 3 ó 4;

R2 y R2a son independientemente entre sí H, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 fluorado o R2a y R2 juntos son (CH2)m con m siendo 2, 3, 4 ó 5;

R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 y alquilo C1-C3 fluorado;

R6, R7 independientemente entre sí se seleccionan de H, flúor, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 fluorado o juntos forman un resto (CH2)p con p siendo 2, 3, 4 ó 5;

y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

Compuestos aminoetilaromáticos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3

Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a compuestos aminoetilaromáticos novedosos. Los compuestos tienen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.

Las neuronas obtienen su información por medio de los receptores acoplados a la proteína G, entre otros. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por medio de estos receptores. Uno de ellas es la dopamina. Existen hallazgos confirmados con respecto a la presencia de dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Trastornos en el sistema transmisor dopaminérgico dan como resultado enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, se tratan con fármacos que interaccionan con los receptores de dopamina.

Hasta 1990, dos subtipos del receptor de dopamina habían sido claramente definidos farmacológicamente, a saber los receptores D1 y D2. Más recientemente, se encontró un tercer subtipo, a saber el receptor de D3 que parece mediar algunos efectos de antipsicóticos y antiparkinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, Nueva York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs And Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotics and Antiparkinsonian Drugs".

Desde entonces, los receptores de dopamina han sido divididos en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste en receptores D2, D3 y D4, y, por otro lado, el grupo D1, que consiste en receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 se distribuyen ampliamente, los receptores D3 parecen ser regioselectivamente expresados. Así, estos receptores que son preferentemente encontrados en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el núcleo auditivo (nucleus accombens) , pero también en otras regiones, tal como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, se consideran que los receptores D3 son una diana que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades de antipsicóticos conocidos, no tendría sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor de dopamina D2 (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1) , 224 (1992) ; P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990) ) .

El documento WO 99/58499 da a conocer fenetilaminas sustituidas con fenilsulfonamida que tienen una afinidad por el receptor de dopamina D3. El anillo fenilo del resto fenilsulfonamida preferiblemente lleva un radical seleccionado de alquilo C1-C3, halógeno, OCH3, OCF3, CF3, CN, SCH3 o NHCOCH3. Estos compuestos son selectivos para el receptor de Dopamina D3 y tienen sólo afinidades moderadas por el receptor de dopamina D2. Por tanto se han propuesto que son adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central. Desafortunadamente su afinidad por el receptor de D3 o su perfil farmacológico no son satisfactorios. Por consiguiente existe una necesidad actual para proporcionar nuevos compuestos, que tengan o bien una alta afinidad o bien una selectividad mejorada. Los compuestos deben también tener buen perfil farmacológico, por ejemplo, una razón alta de plasma cerebral, una biodisponibilidad alta, estabilidad metabólica, o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial.

Sumario de la Invención La invención se basa en el objeto de proporcionar compuestos que actúen como ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos. Este objeto se logra sorprendentemente por medio de compuestos aminoetilaromáticos de la fórmula I

en la que Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros aromático, en el que Ar puede llevar 1 radical Ra y en el que Ar puede llevar también 1 ó 2 radicales Rb;

Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, hidroxialcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC (O) NR4R5, C (O) NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxilo C1-C6, alquilcarboniloxilo C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, benciloxilo y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, en los que los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN y los radicales Ra, Rb se selecciona independientemente entre sí de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, el radical Ra y un radical Rb, si están presentes y unidos a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocílico de 5 ó 6 miembros que se condensa con el anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C2-C4, hidroxialcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alcoxilo C2-C4, alquilcarbonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, dialquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxilo C1-C6, alquilcarboniloxilo C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo C1-C6 fluorado;

X es N o CH;

E es CR8R7;

R1 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo C1-C3;

R1a es H, alquilo C2-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, o R1a y R2 juntos son (CH2) n con n siendo 2, 3 ó 4, o R1a y R2a juntos son (CH2) n con n siendo 2, 3 ó 4;

R2 y R2a son independientemente entre sí H, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 fluorado o R2a y R2 juntos son (CH2) m con m siendo 2, 3, 4 ó 5;

R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 y alquilo C1-C3 fluorado;

R6, R7 independientemente entre sí se seleccionan de H, flúor, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 fluorado o juntos forman un resto (CH2) p con p siendo 2, 3, 4 ó 5;

y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

La presente invención por lo tanto se refiere a compuestos aminoetilaromáticos de la fórmula general I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto aminoetilaromático de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I, cuando sea apropiado junto con portadores y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.

La presente invención también se refiere a un método para tratar trastornos que responden para influir por antagonistas del receptor de dopamina D3 o agonistas de dopamina D3, comprendiendo dicho método administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto aminoetilaromático de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I a un sujeto que lo necesita.

Descripción... [Seguir leyendo]

1. Compuesto aminoetilaromático de fórmula I

en la que Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático unido a C de 5 ó 6 miembros, en el que Ar puede llevar 1 radical Ra y en el que Ar puede llevar también 1 ó 2 radicales Rb;

Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, hidroxialcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC (O) NR4R5, C (O) NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxilo C1-C6, alquilcarboniloxilo C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, benciloxilo y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, en los que los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN y los radicales Ra, Rb se selecciona, independientemente entre sí, de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, el radical Ra y un radical Rb, si están presentes y unidos a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocílico de 5 ó 6 miembros que se condensa con el anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C2-C4, hidroxialcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alcoxilo C2-C4, alquilcarbonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, dialquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxilo C1-C6, alquilcarboniloxilo C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo C1-C6 fluorado;

X es N o CH;

E es CR6R7;

R1 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo C1-C3;

R1a es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, o R1a y R2 juntos son (CH2) n con n siendo 2, 3 ó 4, o R1a y R2a juntos son (CH2) n con n siendo 2, 3 ó 4;

R2 y R2a son independientemente entre sí H, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 fluorado o R2a y R2 juntos son (CH2) m con m siendo 2, 3, 4 ó 5;

R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 y alquilo C1-C3 fluorado;

R6, R7 independientemente entre sí se seleccionan de H, flúor, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 fluorado o juntos forman un resto (CH2) p con p siendo 2, 3, 4 ó 5;

y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, como miembros del anillo, en los que Ar lleva un radical Ra que se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C2-C6, alquilo C2-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxilo C2-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, en los que los últimos cuatro radicales mencionados pueden estar fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, en los que los últimos dos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra, y en los que Ar puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son independientemente entre sí, seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo; y en los que R4, R5 se seleccionan , independientemente entre sí, de H, alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 fluorado,

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que Ar lleva un radical Ra de fórmula Ra'

en la que Y es N, CH o CF, Ra1 y Ra2 se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C2, alcoxilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, con la condición de que Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2) m en el que 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede estar reemplazado por flúor, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C2 o alcoxilo C1-C2, en los que un resto CH2 puede estar reemplazada por O, S, S=O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo C1-C2 y en los que m es 2, 3, 4, 5 ó 6.

4. Compuestos según la reivindicación 3, en los que el radical Ra' se selecciona de isopropilo, (R) -1-fluoroetilo, (S) 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, (R) -1-fluoropropilo, (S) -1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1, 1-difluoropropilo, 2, 2-difluoropropilo, 3, 3-difluoropropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, (R) -2fluoro-1-metiletilo, (S) -2-fluoro-1-metiletilo, (R) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (R) -1, 2-difluoro-1metiletilo, (S) -1, 2-difluoro-1-metiletilo, (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1 (fluorometil) etilo, 1- (difluorometil) -2, 2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo y 2-fluorociclopropilo.

5. Compuestos según la reivindicación 3, en los que el radical Ra' se selecciona de 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4 (1, 1-dioxo) tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 2-metilazetidin-1-ilo, (S) -2-metilazetidin1-ilo, (R) -2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, (S) -pirrolidin-2-ilo, (R) -pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, (S) -pirrolidin-3-ilo, (R) -pirrolidin-3-ilo, 2fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -2-fluoropirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -3-fluoropirrolidin1-ilo, (R) -3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2, 2-difluoropirrolidin-1-ilo, 3, 3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, (S) -2metilpirrolidin-1-ilo, (R) -2-metilpirrolidin-1-ilo, 3-metilpirrolidin-1-ilo, (S) -3-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -3-metilpirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, (S) -1-metilpirrolidin-2-ilo, (R) -1-metilpirrolidin-2-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, (S) -1-metilpirrolidin-3ilo, (R) -1-metilpirrolidin-3-ilo, 2, 2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3, 3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) -2trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (R) -2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) -3-trifluorometilpirrolidin1-ilo, (R) -3-trifluorometil-pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1ilo, (S) -2-metilpiperidin-1-ilo y (R) -2-metilpiperidin-1-ilo.

6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en los que el radical Ra' lleva 1, 2, 3 ó 4 átomos de flúor.

7. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F.

8. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y en los que el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxilo C1-C4-alquilo C2-C4, hidroxialcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alcoxilo C2-C4, alquilcarbonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, dialquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxilo C1-C6, alquilcarboniloxilo C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo C1-C6 fluorado.

9. Compuestos según la reivindicación 8, en los que Ar lleva un radical heteroaromático Ra, que se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo y tetrazolilo, en los que el radical heteroaromático puede estar no sustituido o puede llevar de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado y alcoxilo C1-C4 fluorado.

10. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que Ar es fenilo.

11. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es CH.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que X es N.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es n-propilo, alquilo C2-C3 fluorado

o 1-propen-3-ilo.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1a es hidrógeno.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2a es hidrógeno.

17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que tanto R2a como R2 son hidrógeno.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que uno de los radicales R2a y R2 es hidrógeno mientras que el otro es metilo.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1a es n-propilo o 1-propen-3-ilo.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R2 es hidrógeno y R2a y R1a juntos son (CH2) n con n siendo 3 ó 4.

21. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, opcionalmente junto con al menos un portador o substancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.

22. Uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.

23. Uso según la reivindicación 22, en el que el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.