Compuestos amino-heterocíclicos.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con deuno a tres sustituyentes, seleccionándose independientemente los sustituyentes del grupo que consiste enalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo y haloalquilo (C1-C4);

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), 10 haloalquilo (C1-C4) y ciclopropilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y ER5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientementeseleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4);

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6) y haloalquilo (C1-C4);

E se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -C (O) -;

R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, seleccionándose independientemente tales sustituyentes del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), hidroxialquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8), halo, ciano, fenilo, morfolinilo, alquil (C1-C4) -amino, pirazolilo, triazolilo e imidazolilo.

Compuestos amino-heterocíclicos Solicitud relacionada La presente solicitud reivindica el beneficio en virtud de la sección 119 (e) del título 35 de USC de la solicitudprovisional de EE.UU. nº de serie 60/917.333 presentada el 11 de junio de 2007.

Campo de la invención Esta invención se refiere a una serie de compuestos novedosos que son inhibidores selectivos de fosfodiesterasatipo 9 ("PDE9") . Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de pirazolo[3, 4-d]pirimidinona para usoen el tratamiento y la prevención de enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades y trastornos influenciados por la modulación de PDE9.

Antecedentes de la invención Los nucleótidos cíclicos guanosina monofosfato cíclico (GMPc) y adenosina monofosfato cíclico (AMPc) sonimportantes segundos mensajeros y, por tanto, son fundamentales para el control y la regulación de una multitud deeventos celulares, tanto fisiológicos como patofisiológicos, en una amplia variedad de órganos.

El GMP cíclico se forma a partir de GTP mediante la reacción catalítica de la guanilil ciclasa (GC) , que se activa por óxido nítrico (NO) . El GMP cíclico activa a su vez proteínas quinasas dependientes de GMPc (GKc) , que median laseñalización localizada y global. Una variedad de procesos fisiológicos en los sistemas cardiovascular, nervioso einmunitario están controlados por la ruta NO/GMPc, que incluye conductancia de canales de iones, glucogenolisis, apóptosis celular y relajación de músculo liso. En los vasos sanguíneos, la relajación de músculos lisos vasculareslleva a la vasodilatación y al aumento del flujo sanguíneo.

La familia de enzimas de la fosfodiesterasa (PDE) hidroliza GMPc y AMPc. La enzima PDE9 se ha identificado comoun miembro novedoso de la familia de enzimas PDE que hidroliza selectivamente GMPc respecto a AMPc. VéaseFisher y col., J. Biol. Chem., 273 (25) , 15559-15564 (1998) . Se ha encontrado que PDE9 está presente en una variedad de tejidos humanos, concretamente los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético, corazón, pulmón, timo y bazo, además de en células de músculo liso dentro de la vasculatura humana de una variedad de tejidos.

Estudios recientes han implicado directamente la disfunción de la señalización de NO/GMPc/GKc en la enfermedadde Alzheimer. Por ejemplo, se demostró que la alteración de la potenciación a largo plazo (LTP) , un correlatofisiológico del aprendizaje y la memoria, mediante el péptido β-amiloide era resultado de una insuficiencia de la señalización de NO/GMPc. Puzzo y col., J. Neurosci., 25 (29) :6887-6897 (2005) . Además, en ratas que mostraban deficiencias en tareas de memoria debido a la disminución de acetilcolinesterasa en el prosencéfalo (que estáasociado con enfermedad de Alzheimer) , la administración de un mimético de óxido nítrico aumentó la actividad deGC e invirtió las deficiencias cognitivas en tareas de memoria. Bennett y col., Neuropsychopharmacology, 32:505513 (2007) . Por tanto, se cree que los agentes terapéuticos que pueden potenciar la cascada de señalización deGC/NO/GMPc/GKc pueden ser útiles como una nueva solución al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos.

Reduciendo o evitando la hidrólisis de GMPc mediante PDE9, los inhibidores de PDE9 elevan el nivel intracelular de GMPc, potenciando o prolongando así sus efectos. Se ha encontrado que un aumento en la concentración de GMPcen ratas lleva a una mejora en el aprendizaje y la memoria en pruebas de reconocimiento social y de objetos. Véase, por ejemplo, Boess y col., Neuropharmacology, 47:1081-1092 (2004) . Se ha demostrado que la inhibición de PDE9 aumenta la LTP. Hendrix, BMC Pharmacol., 5 (sup. 1) :55 (2005) .

Por consiguiente, existe la necesidad de inhibidores de PDE9 que sean eficaces en el tratamiento de afecciones quepueden regularse o normalizarse mediante la inhibición de PDE9.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) ,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R, R1, R2 y R3 son como se definen en este documento.

La presente invención también se refiere a composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I) , o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y queademás comprenden opcionalmente un segundo agente farmacéutico.

La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para inhibir PDE9 en un mamífero en necesidadde tal inhibición, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad inhibidora de PDE9 de a) uncompuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b) una composición farmacéutica quecomprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente

o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para tratar una enfermedad neurodegenerativaen un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidadterapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para promover la neurorrestauración en unmamífero en necesidad de tal neurorrestauración, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención todavía se refiere adicionalmente a un procedimiento para mejorar deficiencias cognitivas ytratar alteraciones cognitivas en un mamífero en necesidad de tal mejora o tratamiento, que comprende la etapa deadministrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Con las anteriores y resto de las ventajas y rasgos de la invención que serán evidentes en lo sucesivo, la naturalezade la invención puede entenderse más claramente mediante referencia a la siguiente descripción detallada de lainvención y las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención La presente invención comprende novedosos inhibidores de PDE9 selectivos de fórmula (I) , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tressustituyentes, seleccionándose independientemente los sustituyentes del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo y haloalquilo (C1-C4) ;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) , alquinilo (C2-C4) , haloalquilo (C1-C4) y ciclopropilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C5) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , haloalquilo (C1-C6) , heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y ER5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionadosdel grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4) ;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) , alquinilo (C2-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y haloalquilo (C1-C4) ;

E se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -C (O) -;

R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, seleccionándoseindependientemente tales sustituyentes del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) , alquinilo (C2-C4) , hidroxialquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C8) , halo, ciano, fenilo, morfolinilo, alquil (C1-C4) -amino, pirazolilo, triazolilo e imidazolilo. Preferentemente, R se selecciona del grupo que consiste en etilo, isopropilo, trifluoroetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorociclohexilo, metoxifenilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo; R1 es hidrógeno o metilo; R2 es metilo, trifluoroetilo, trifluorobutilo, pirimidinilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con deuno a tres sustituyentes, seleccionándose independientemente los sustituyentes del grupo que consiste enalquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo y haloalquilo (C1-C4) ;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) , alquinilo (C2-C4) , 10 haloalquilo (C1-C4) y ciclopropilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , haloalquilo (C1-C6) , heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y ER5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientementeseleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4) ;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) , alquinilo (C2-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y haloalquilo (C1-C4) ;

E se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -C (O) -;

R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, seleccionándose independientemente tales sustituyentes del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) , alquinilo (C2-C4) , hidroxialquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C8) , halo, ciano, fenilo, morfolinilo, alquil (C1-C4) -amino, pirazolilo, triazolilo e imidazolilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R se selecciona del grupo que consiste en etilo, isopropilo, trifluoroetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 25 difluorociclohexilo, metoxifenilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo;

R1 es hidrógeno o metilo;

R2 es metilo, trifluoroetilo, trifluorobutilo, pirimidinilo, trifluorometilpirimidinilo o ER5;

R3 es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o ciclopropilo;

E es -CH2- o -C (O) -;

R5 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, morfolinilo, fenilo, naftilo, benciloxi, pirimidinilo, piridinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirazolilo, bencimidazolilo, cinolinilo, naftidrinilo, pirido[2, 3b]pirazinilo, imidazo[4, 5-c]piridinilo, benzotiadiazolilo, tetrahidropirazolo[1, 5-a]piridinilo, dihidrobenzodioxinilo, imidazolilo, dihidrobenzofuranilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzodioxinilo, tiazolilo, imidazo[1, 2a]piridinilo, tetrahidrobenzotiazolilo, dihidrobenzoxazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolo[1, 5-a]azepinilo y

dihidropirrolo[1, 2-b]pirazolilo sustituido o sin sustituir.

3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y tetrahidro-2H-piranilo; R1 es hidrógeno; R2 es ER5;

R3 es metilo o etilo; E es -CH2-; y R5 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, pirimidin-2-ilo, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo y 5-metilpirazin-2-ilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 6-[ (3S, 4S) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (quinoxalin-6-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona;

1. ciclopentil-6-{ (3S, 4S) -4-metil-1-[ (5-metilpirazin-2-il) metil]pirrolidin-3-il}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (3S, 4S) -1-[ (1, 3-dimetil-1H-pirazol-5-il) metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

1. ciclopentil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1, 5-a]piridin-3-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (3S, 4S) -4-metil-1-[ (1-metil-1H-bencimidazol-2-il) metil]pirrolidin-3-il}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -1- (cinolin-3-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (3S, 4S) -4-metil-1-[ (2-metilpirimidin-4-il) metil]pirrolidin-3-il}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona; y 1-ciclopentil-6-[ (3S, 4S) -1-{[2- (dimetilamino) pirimidin-4-il]metil}-4-metilpirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 6-[ (3S, 4S) -1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (quinoxalin-6-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (quinolin-3-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (quinoxalin-6-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (quinolin-3-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{ (3S, 4S) -4-metil-1-[ (2-metilpirimidin-5-il) metil]pirrolidin-3-il}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin

4. ona;

1. isopropil-6-{ (3S (4S) -1-[ (6-metoxipiridin-3-il) metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin4-ona; 1-isopropil-6-{ (3S, 4S) -4-metil-1-[ (5-metilpirazin-2-il) metil]pirrolidin-3-il}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona;

1. isopropil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (1, 5-naftiridin-4-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4ºna; 1-isopropil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (1, 8-naftiridin-4-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona; 1-isopropil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (quinolin-4-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; y 1-isopropil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (pirido[2, 3-b]pirazin-8-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

6. [ (3S, 4S) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4ºna; 6-{ (3S, 4S) -4-metil-1-[ (2-metilpirimidin-5-il) metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H

pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-{ (3S, 4S) -4-metil-1-[ (5-metilpirazin-2-il) metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

6. { (3S, 4S) -1-[ (6-metoxipiridin-3-il) metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (quinolin-3-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

6. { (3S, 4S) -4-metil-1-[ (2-metilpirimidin-4-il) metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-{ (3S, 4S) -4-metil-1-[ (6-metilpiridin-3-il) metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H

pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

6. [ (3S, 4S) -4-metil-1-{[6- (trifluorometil) piridin-3-il]metil}pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-{ (3S, 4S) -4-metil-1-[ (1-metil-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il) metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5

dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

6. { (3S, 4S) -1-[ (1, 3-dimetil-1H-pirazol-5-il) metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -1- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H

pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

6. [ (3S, 4S) -4-metil-1- (quinoxalin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (quinolin-4-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

6. [ (3S, 4S) -4-metil-1- (piridin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-3-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

6. [ (3S, 4S) -1- (3-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -1- (35-difluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

6. { (3S, 4S) -4-metil-1-[4- (trifluorometil) bencil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 3-metil-6-[ (3S, 4S) -4-metil-1- (piridin-3-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H

pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

3. metil-6-{ (3S, 4S) -4-metil-1-[ (2-metilpirimidin-5-il) metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-{ (3S, 4S) -1-[ (6-metoxipiridin-3-il) metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-3-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H

pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

6. { (3S, 4S) -4-metil-1-[ (6-metilpiridin-2-il) metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -1- (4-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -1- (2-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

6. { (3S, 4S) -4-metil-1-[2- (trifluorometil) bencil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -1- (2, 4-difluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

6. [ (3S, 4S) -1- (4-metoxibencil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 6-[ (3S, 4S) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4ºna;

6. [ (3S, 4S) -1- (2-metoxibencil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona;

6. [ (3S, 4S) -1- (3-metoxibencil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona;

6. { (3S, 4S) -4-metil-1-[3- (trifluorometil) bencil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona;

6. [ (3S, 4S) -1- (26-difluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona;

6. { (3S, 4S) -4-etil-1-[ (5-metilpirazin-2-il) metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona;

6. { (3S, 4S) -4-etil-1-[ (6-metoxipiridin-3-il) metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

6. [ (3S, 4S) -4-etil-1- (piridin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona;

6. [ (3S, 4S) -4-etil-1- (quinoxalin-2-ilcarbonil) pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona;

6. [ (3S, 4S) -4-metil-1- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona;

2. ({ (3S, 4S) -3-etil-4-[4-oxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1il}metil) benzonitrilo;

3. ({ (3S, 4S) -3-etil-4-[4-oxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1il}metil) benzonitrilo; y 4- ({ (3S, 4S) -3-etil-4-[4-oxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1il}metil) benzonitrilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, que es 6-