COMPUESTOS 1,3-DIHIDRO-ISOINDOLILO SUSTITUIDOS CON FLUOROALCOXI Y SUS USOS FARMACEUTICOS.

Un compuesto que tiene la fórmula (I): ** ver fórmula** en donde:

Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)-, -C(O)CH2- ó SO2; Z es -H, -C(O)R3, -(alquilo-C0-1)-SO2-(alquilo-C1-4), -alquilo-C1-8, -CH2OH, CH2(O)(alquilo-C1-8) ó -CN; R1 y R2 son cada uno de forma independiente -CHF2, alquilo-C1-8, cicloalquilo-C3-18 ó -(alquilo-C1-10)(cicloalquilo- C3-18), y al menos uno de R1 y R2 es CHF2; R3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido; R4 y R5 son cada uno de forma independiente -H, -alquilo-C1-8, -OH, -OC(O)R6; R6 es -alquilo-C1-8, -amino(alquilo-C1-8), -fenilo, -bencilo o -arilo; X1, X2, X3 y X4 son cada uno de forma independiente -H, -halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo-C1-6, -(alquilo- C0-4)-(cicloalquilo-C3-6), (alquilo-C0-4)-NR7R8, (alquilo-C0-4)-N(H)C(O)-(R8), (alquilo-C0-4)-N(H)C(O)N(R7R8), (alquilo- C0-4)-N(H)C(O)O(R7R8), (alquilo-C0-4)-OR8, (alquilo-C0-4)-imidazolilo, (alquilo-C0-4)-pirrolilo, (alquilo-C0-4)- oxadiazolilo ó (alquilo-C0-4)-triazolilo, o X1 y X2, ó X2 y X3 ó X3 y X4 se consideran junto a los átomos a los que los unen para formar un anillo de cicloalquilo o de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; y R7 y R8 son cada uno de forma independiente H, alquilo-C1-9, cicloalquilo-C3-6, (alquilo-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6), (alquilo-C1-6)-N(R7R8), (alquilo-C1-6)-OR8, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde alquilo significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, acíclico o cíclico, o una combinación, que puede encontrarse completamente saturado, mono- o poli-insaturado, y que incluye radicales divalentes y multivalentes que tienen un número de átomos de carbono entre 1 y 24, preferiblemente de diez o menos átomos de carbono; en donde alquilo inferior significa una cadena de 8 o menos átomos de carbono; y en donde arilo significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados o unidos covalentemente, en donde el anillo puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y de azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados

Compuestos 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi y sus usos farmacéuticos.

1. Campo de la invención

La invención abarca nuevos compuestos 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con grupos fluoroalcoxi, composiciones farmacéuticas de dichos compuestos y dichos compuestos y composiciones para su uso en mamíferos para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a la inhibición de PDE4, niveles anormales de TNF-a y/o la inhibición de MMP.

2. Antecedentes de la invención

2.1 TNF-a

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es una citoquina que se libera principalmente por inflamación y fagotitos mononucleares como respuesta a inmunoestimuladores. El TNF-a es capaz de potenciar la mayoría de los procesos celulares, tales como la diferenciación, el reclutamiento, la proliferación y la degradación proteolítica. A niveles bajos el TNF-a confiere protección frente a agentes infectivos, tumores y daños en los tejidos. Sin embargo, el TNF-a también desempeña un papel en muchas enfermedades. Cuando es administrado a mamíferos tales como humanos, el TNF-a provoca o agrava inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y respuestas en fase aguda similares a las observadas durante las infecciones agudas o los estados de shock. Se ha implicado al aumento o la desregulación de la producción de TNF-a en una serie de enfermedades y afecciones médicas, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores derivados de la sangre; enfermedades cardíacas, tales como el fallo cardiaco congestivo; y enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes.

El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y un aumento de los niveles sanguíneos de TNF-a está relacionado con el riesgo de una extensión del cáncer. Normalmente, en sujetos sanos, las células cancerígenas no sobreviven en el sistema circulatorio, siendo una de las razones que el recubrimiento de los vasos sanguíneos actúa como barrera a la extravasación de células tumorales. Sin embargo, se ha demostrado que un aumento de los niveles de citoquinas aumentan sustancialmente la adhesión de células cancerígenas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citoquinas, tal como el TNF-a, estimulan la biosíntesis y la expresión de un receptor de superficie celular denominado ELAM-1 (molécula de adhesión de leucocito endotelial, del inglés "endothelial leukocyte adhesion molecule"). ELAM-1 es un miembro de una familia de receptores de adhesión celular dependientes de calcio, conocidos como LEC-CAMs, que incluye al LECAM-1 y GMP-140. Durante una respuesta inflamatoria, ELAM-1 actúa sobre las células endoteliales como un "receptor doméstico" para los leucocitos. Se demostró que el ELAM-1 en células endoteliales interviene en el aumento de adhesión de células de cáncer de colon a endotelio tratado con citoquinas (Rice y col., 1989, Science 246: 1303-1306).

Las enfermedades inflamatorias tales como la artritis, las afecciones artríticas relacionadas (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), la enfermedad inflamatoria del intestino, la sepsis, la soriasis, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas también son achaques problemáticos y prevalentes. El TNF-a desempeña un papel fundamental en la respuesta inflamatoria y la administración de sus antagonistas bloquea las respuestas crónicas y agudas en modelos animales de enfermedad inflamatoria.

El aumento o la desregulación de la producción de TNF-a han sido relacionados con enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen VIH; hepatitis; síndrome de fatiga respiratoria en adultos; enfermedades de reabsorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome séptico; lesión de reperfusión post-isquémica; meningitis; soriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; enfermedad de injerto contra hospedante (GVHD, del inglés "graft versus host disease"); rechazo de injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide y la osteoartritis; osteoporosis; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; colitis ulcerante; esclerosis múltiple; lupus eritrematoso sistémico; ENL en lepra; daño por radiación; asma y lesión alveolar hiperóxica. Tracey y col., 1987, Nature 330: 662-664 y Hinshaw y col., 1990, Circ. Shock 30: 279-292 (choque endotóxico); Dezube y col., 1990, Lancet, 335: 662 (caquexia); Millar y col., 1989, Lancet 2: 712-714 y Ferrai-Baliviera y col., 1989, Arch. Surg. 124: 1400-1405 (síndrome de fatiga respiratoria en adultos); Bertolini y col., 1986, Nature 319: 516-518, Johnson y col., 1989, Endocrinology 124: 1424-1427, Holler y col., 1990, Blood 75: 1011-1016 y Grau y col., 1989, N. Engl. J. Med. 320: 1586-1591 (enfermedades de reabsorción ósea); Pignet y col., 1990, Nature, 344: 245-247, Bissonnette y col., 1989, Inflammation 13: 329-339 y Baughman y col., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115: 36-42 (enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas); Elliot y col., 1995, Int. J. Pharmac. 17: 141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen y col., 1995, Gastroenterology, 109: 129-135 (enfermedad de Crohn); Duh y col., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. 86: 5974-5978, Poll y col., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782-785, Monto y col., 1990, Blood 79: 2670, Clouse y col., 1989, J. Immunol. 142, 431-438, Poll y col., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli y col., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782-784, Folks y col., 1989, PNAS 86: 2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas derivadas del VIH).

2.2 PDE4

El monofosfato 3',5'-cíclico de adenosina (cAMP) también desempeña un papel en muchas enfermedades y afecciones, tales como el asma y la inflamación (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que un aumento de cAMP en leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior liberación de mediadores inflamatorios, que incluyen TNF-a y factor nuclear ?ß (NF-?ß). Un aumento de los niveles de cAMP también conduce a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.

Se cree que el principal mecanismo celular para la desactivación de cAMP es el colapso de cAMP por acción de una familia de isoenzimas denominadas nucleótido fosfodiesterasas cíclicas (PDE, del inglés "PhosphoDiEsterases") (Beavo y Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). Existen doce miembros conocidos de la familia de las PDEs. Es reconocido que la inhibición de PDE de tipo IV (PDE4) es particularmente efectiva en la inhibición de liberación y la relajación derivada de inflamación del músculo liso de las vías respiratorias (Verghese y col., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Por tanto, los compuestos que inhiben específicamente PDE4 pueden inhibir la inflamación y ayudar a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias con un mínimo de efectos secundarios no deseados, tales como efectos cardiovasculares o anti-plaquetas.

La familia PDE4 que específica para cAMP es actualmente la mayor y está compuesta de al menos 4 isozimas (a-d), y múltiples variantes de división (Houslay, M.D. y col. en Advances in Pharmacology 44, editores J. August y col., p. 225, 1998). En total puede haber más de 20 isoformas de PDE4 expresadas en un modelo celular específico regulado por una serie de diferentes promotores. Los estados de enfermedad para los que se han buscado inhibidores de PDE4 selectivos incluyen: asma, dermatitis atópica, depresión, lesión por reperfusión, choque séptico, choque tóxico, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, diabetes autoinmune, diabetes insipidus, demencia multi-infarto, SIDA, cáncer, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, soriasis, rechazo a aloinjerto, restenosis, colitis ulcerante, caquexia, malaria cerebral, rinoconjuntivitis alérgica, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis crónica, granuloma cosinofílico y encefalomielitis autoinmune (Houslay y col., 1998). La PDE4 está presente en el cerebro y en las principales células...

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):

en donde:

Y es -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)-, -C(O)CH₂- ó SO₂;

Z es -H, -C(O)R³, -(alquilo-C_0-1)-SO₂-(alquilo-C_1-4), -alquilo-C_1-8, -CH₂OH, CH₂(O)(alquilo-C_1-8) ó -CN;

R₁ y R₂ son cada uno de forma independiente -CHF₂, alquilo-C_1-8, cicloalquilo-C_3-18 ó -(alquilo-C_1-10)(cicloalquilo-C_3-18), y al menos uno de R₁ y R₂ es CHF₂;

R³ es -NR⁴R⁵, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido;

R⁴ y R⁵ son cada uno de forma independiente -H, -alquilo-C_1-8, -OH, -OC(O)R⁶;

R⁶ es -alquilo-C_1-8, -amino(alquilo-C_1-8), -fenilo, -bencilo o -arilo;

X₁, X₂, X₃ y X₄ son cada uno de forma independiente -H, -halógeno, -nitro, -NH₂, -CF₃, -alquilo-C_1-6, -(alquilo-C_0-4)-(cicloalquilo-C_3-6), (alquilo-C_0-4)-NR⁷R⁸, (alquilo-C_0-4)-N(H)C(O)-(R⁸), (alquilo-C_0-4)-N(H)C(O)N(R⁷R⁸), (alquilo-C_0-4)-N(H)C(O)O(R⁷R⁸), (alquilo-C_0-4)-OR⁸, (alquilo-C_0-4)-imidazolilo, (alquilo-C_0-4)-pirrolilo, (alquilo-C_0-4)-oxadiazolilo ó (alquilo-C_0-4)-triazolilo, o X₁ y X₂, ó X₂ y X₃ ó X₃ y X₄ se consideran junto a los átomos a los que los unen para formar un anillo de cicloalquilo o de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; y

R⁷ y R⁸ son cada uno de forma independiente H, alquilo-C_1-9, cicloalquilo-C_3-6, (alquilo-C_1-6)-(cicloalquilo-C_3-6), (alquilo-C_1-6)-N(R⁷R⁸), (alquilo-C_1-6)-OR⁸, fenilo, bencilo o arilo;

o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde alquilo significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, acíclico o cíclico, o una combinación, que puede encontrarse completamente saturado, mono- o poli-insaturado, y que incluye radicales divalentes y multivalentes que tienen un número de átomos de carbono entre 1 y 24, preferiblemente de diez o menos átomos de carbono;

en donde alquilo inferior significa una cadena de 8 o menos átomos de carbono; y

en donde arilo significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados o unidos covalentemente, en donde el anillo puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y de azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁, X₂, X₃ y X₄ son (alquilo-C_0-4)-NR⁷R⁸.

3. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁, X₂, X₃ y X₄ son (alquilo-C_0-4)-NHC(O)(R⁸).

4. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁, X₂, X₃ y X₄ son (alquilo-C_0-4)-NHC(O)(R⁸) y uno de X₁, X₂, X₃ y X₄ es halógeno.

5. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁, X₂, X₃ y X₄ son (alquilo-C_0-4)-NHC(O)NR⁷R⁸.

6. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁, X₂, X₃ y X₄ son (alquilo-C_0-4)-NHC(O)O(R⁷R⁸).

7. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁, X₂, X₃ y X₄ son (alquilo-C_0-4)-OR⁸.

8. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁, X₂, X₃ y X₄ son (alquilo-C_0-4)-imidazolilo, (alquilo-C_0-4)-pirrolilo, (alquilo-C_0-4)-oxadiazolilo o (alquilo-C_0-4)-triazolilo.

9. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁, X₂, X₃ y X₄ son (alquilo-C_0-4)-ciclopropilo.

10. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁, X₂, X₃ y X₄ son NH₂.

11. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁, X₂, X₃ y X₄ son H.

12. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que X₁ y X₂ son H ó X₃ y X₄ son H.

13. Un enantiómero S de un compuesto de la reivindicación 1, sustancialmente libre de su enantiómero R, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

14. Un enantiómero R de un compuesto de la reivindicación 1, sustancialmente libre de su enantiómero S, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

Ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-di-fluorometoxi-fenil)-propiónico;

3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida;

3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-propio-namida;

Ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico;

3-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-propionamida;

Éster metílico de ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico;

Ácido 3-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico;

3-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N,N-dimetil-propionamida;

3-(7-Amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida;

Éster metílico de ácido 3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-3-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico;

Éster metílico de ácido 3-(7-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;

Éster metílico de ácido 3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;

Éster metílico de ácido 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;

Ácido 3-(7-acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;

Ácido 3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-3-(4-difluoro-metoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;

{2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;

{2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-dimetilcarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;

{2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;

3-(7-Acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida;

3-(7-Acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionamida;

3-(7-Acetilamino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N-hidroxi-propionamida;

Ácido 3-(4-acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propiónico;

3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-propionamida;

3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N,N-dimetil-propiona-mida;

3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-N-hidroxi-propionami-da;

{2-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;

N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-aceta-mida;

{2-[2-carbamoil-1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-etil]-7-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;

N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-3-oxo-propil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-acetamida;

N-{2-[1-(4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-3-oxo-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-ace-tamida;

3-(4-Acetilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-N,N-dimetil-propionami-da;

Éster metílico de ácido 3-(3,4-Bis-difluorometoxi-fenil)-3-[4-cloro-7-(ciclopropano-carbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-propiónico;

{2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-dimetilcarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;

{2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-carbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;

{2-[1-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; y

Ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil)-3-[7-(ciclopropanocarbonil-amino)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-pro-piónico.

16. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto que tiene la fórmula (I):

en donde:

Y es -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)-, -C(O)CH₂- ó SO₂;

Z es -H, -C(O)R³, -(alquilo-C_0-1)-SO₂-(alquilo-C_1-4), -alquilo-C_1-8, -CH₂OH, CH₂(O)(alquilo-C_1-8) ó -CN;

R₁ y R₂ son cada uno de forma independiente -CHF₂, alquilo-C_1-8, cicloalquilo-C_3-18 ó -(alquilo-C_1-10)(cicloalquilo-C_3-18), y al menos uno de R₁ y R₂ es CHF₂;

R³ es -NR⁴R⁵, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido;

R⁴ y R⁵ son cada uno de forma independiente -H, -alquilo-C_1-8, -OH, -OC(O)R⁶;

R⁶ es -alquilo-C_1-8, -amino(alquilo-C_1-8), -fenilo, -bencilo o -arilo;

X₁, X₂, X₃ y X₄ son cada uno de forma independiente -H, -halógeno, -nitro, -NH₂, -CF₃, -alquilo-C_1-6, -(alquilo-C_0-4)-(cicloalquilo-C_3-6), (alquilo-C_0-4)-NR⁷R⁸, (alquilo-C_0-4)-N(H)C(O)-(R⁸), (alquilo-C_0-4)-N(H)C(O)N(R⁷R⁸), (alquilo-C_0-4)-N(H)C(O)O(R⁷R⁸), (alquilo-C_0-4)-OR⁸, (alquilo-C_0-4)-imidazolilo, (alquilo-C_0-4)-pirrolilo, (alquilo-C_0-4)-oxadiazolilo ó (alquilo-C_0-4)-triazolilo, o X₁ y X₂, ó X₂ y X₃ ó X₃ y X₄ se consideran junto a los átomos a los que los unen para formar un anillo de cicloalquilo o de heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; y

R⁷ y R⁸ son cada uno de forma independiente H, alquilo-C_1-9, cicloalquilo-C_3-6, (alquilo-C_1-6)-(cicloalquilo-C_3-6), (alquilo-C_1-6)-N(R⁷R⁸), (alquilo-C_1-6)-OR⁸, fenilo, bencilo o arilo;

o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde alquilo significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, acíclico o cíclico, o una combinación, que puede encontrarse completamente saturado, mono- o poli-insaturado, y que incluye radicales divalentes y multivalentes que tienen un número de átomos de carbono entre 1 y 24, preferiblemente de diez o menos átomos de carbono;

en donde alquilo inferior significa una cadena de 8 o menos átomos de carbono; y

en donde arilo significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (n =2-3) que están fusionados o unidos covalentemente, en donde el anillo puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y de azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16 que además comprende un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional es un agente anticancerígeno.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en la que el agente anticancerígeno es paclitaxel, cisplatino, tamoxifen, docetaxel, pirubicina, doxirubicina, irinotecan, leuprolide, bicalutamida, un implante de goserlin, gemcitabina, sargramostim o esteroides.

19. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de PDE4 en un mamífero.

20. El uso de la reivindicación 19, en el que la inhibición de PDE4 está asociada al tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma, dermatitis atópica, depresión, lesión por reperfusión, choque séptico, choque tóxico, choque endotóxico, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, diabetes autoinmune, diabetes insipidus, demencia multi-infarto, SIDA, cáncer, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, soriasis, rechazo a aloinjerto, restenosis, colitis ulcerativa, caquexia, malaria cerebral, rino-conjuntivitis alérgica, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, granuloma cosinofílico y encefalomielitis autoinmune.

21. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para modular la producción de TNF-a en un mamífero.

22. El uso de la reivindicación 21, en el que la modulación de la producción de TNF-a se asocia al tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en VIH, hepatitis, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, enfermedades de reabsorción ósea, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas, dermatitis, fibrosis quística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquémica, meningitis, soriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, enfermedad de injerto contra anfitrión, rechazo de injerto, enfermedad autoinmune, espondilitis reumatoide, afecciones artríticas tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide y osteoartritis, osteoporosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritrematoso, ENL en la lepra, daño por radiación, asma y lesión alveolar hiperóxica.

23. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para inhibir MMP en un mamífero.

24. El uso de la reivindicación 23, en el que la inhibición de MMP está implicada en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de reabsorción ósea, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis, hemorragia cerebral asociada a apoplejía, enfermedad periodontal, angiogénesis aberrante, invasión tumoral y metástasis, ulceración corneal o gástrica, ulceración de la piel, enfermedad aneurismal y complicaciones de la diabetes.

25. El uso de una cantidad terapéutica o profilácticamente activa de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndrome mielodisplástico, enfermedad mieloproliferativa, síndrome de dolor regional complejo y cáncer.

26. El uso de la reivindicación 25, en el que la cantidad terapéutica o farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 es adecuada para ser administrada antes, durante o después de una cirugía o una terapia física dirigida a reducir o evitar un síntoma de síndrome de dolor regional complejo en el paciente.

27. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar la angiogénesis no deseada en un mamífero.

28. El uso de la reivindicación 27, en el que las enfermedades y trastornos asociados a una angiogénesis no deseada, o caracterizados por ella, se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades víricas, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de retina y rubeosis.

29. El uso de la reivindicación 25, en el que el cáncer es un tumor sólido o un tumor de origen sanguíneo.

30. El uso de la reivindicación 29, en el que el cáncer es de piel, de nodos linfáticos, de pecho, de cerviz, de útero, de tracto gastrointestinal, de pulmón, de ovario, de próstata, de colon, rectal, de boca, de cerebro, de cabeza y cuello, de garganta, de testículos, de riñón, de páncreas, de hueso, de bazo, de hígado, de vejiga, de laringe o de fosas nasales.

31. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, úlcera aftosa, caquexia, enfermedad de injerto contra anfitrión, asma, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, síndrome de deficiencia inmune adquirida, inflamación de los pulmones, depresión, trastorno pulmonar obstructivo crónico, dermatitis atópica, soriasis, esclerosis múltiple y enfermedad cardíaca en un mamífero.

32. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, 30 y 31, en el que la cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 está entre 0,1 mg y 300 mg al día.

33. El uso de la reivindicación 29, en el que la cantidad efectiva está entre 1 mg y 250 mg al día.

34. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, 30 y 31, en el que el compuesto de la reivindicación 1 es adecuado para ser administrado oralmente.

35. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, 30 y 31, en el que el compuesto de la reivindicación 1 es adecuado para ser administrado mucosalmente.

36. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, 30 y 31, en el que el mamífero o célula de mamífero es humano.