Compuesto terapéutico para la xerostomía con un antioxidante que contiene azufre.

Uso de N-acetilcisteína en la preparación de un medicamento para el compuesto terapéutico para la xerostomíainducida por radiación.

Compuesto terapéutico para la xerostomía con un antioxidante que contiene azufre

Campo de la invención Esta invención se refiere al compuesto terapéutico para la xerostomía, que incluye, sin limitación, el uso de los mencionados principios y formulaciones activas en la preparación de formulaciones para el compuesto terapéutico para la xerostomía inducida por radiación.

Antecedente de la invención La xerostomía se define como la boca seca y/o saliva espesada resultante de un flujo de saliva alterado, reducido o ausente. La saliva es un fluido transparente viscoso secretado a partir de las glándulas salivales, que incluyen por

ejemplo las glándulas parótida, submaxilar, sublingual y glándulas mucosas más pequeñas en la cavidad oral. La saliva está constituida por diversas enzimas, proteínas, pequeñas moléculas orgánicas, electrolitos y constituyentes de origen no salival en una matriz acuosa. La saliva posee muchas funciones importantes que incluyen actividad antimicrobiana, propiedades mecánicas de limpieza, mantenimiento del pH oral entre 6 y 7, 4, eliminación de los alimentos procedentes de la cavidad oral, lubricación de la cavidad oral, remineralización y mantenimiento de la integridad de la mucosa oral. La saliva proporciona también una primera defensa contra el ataque químico, microbiano e infeccioso.

Las causas comunes de la xerostomía incluyen medicaciones, irradiación de la cabeza y el cuello y enfermedades orgánicas y psicogénicas: Algunos clases de medicaciones que pueden producir xerostomía incluyen anorécticos,

anticolinérgicos, antidepresivos, antihistamínicos, antihipertensivos, medicaciones antiparkinsonianas, antipsicóticos, antiespasmódicos, descongestivos, diuréticos, sedantes/hipnóticos y analgésicos narcóticos. Se han notificado aproximadamente 1800 fármacos en 80 clases de fármacos que poseen la capacidad de causar xerostomía. De los 50 fármacos de marca más frecuentemente prescritos en los Estados Unidos en 2003, se notificó que un 64% eran xerogénicos. La xerostomía puede afectar a pacientes en todos los grupos de edad, sin embargo, es importante resaltar que es la población de más edad (descrita como individuos que son mayores de 65 años) la que resulta más afectada debido a su uso proporcionalmente mayor de estos tipos de fármacos, a menudo de una forma diaria.

Se ha notificado el síndrome de Sjögren (SS) como la enfermedad más común productora de xerostomía. SS es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta ampliamente a la mujer postmenopáusica. Otras dolencias reumatoides que pueden dar lugar al SS incluyen la artritis reumatoide, el lupus sistémico eritematoso y el escleroderma. Las enfermedades orgánicas que se han notificado que producen xerostomía incluyen la diabetes mellitus, hipertensión, fibrosis quística y enfermedades neurológicas tales como la parálisis de Bell, la parálisis cerebral y el trauma. También, cualquier dolencia que conduzca a la deshidratación tiene el potencial de producir xerostomía.

La radioterapia juega un significativo papel en la gestión del cáncer de cabeza y cuello. En los Estados Unidos se producen anualmente unos 39.000 nuevos casos estimados de cáncer de cabeza y cuello y la incidencia de la xerostomía en dichos pacientes puede ser mayor del 80%. La mucositis oral aguda y la xerostomía aguda y crónica son las toxicidades más comunes y clínicamente significativas que surgen como consecuencia de la irradiación de la cabeza y el cuello. La xerostomía puede ser una secuela de por vida debida a la radiación sobre la cabeza y el

cuello. Se ha teorizado que la irradiación de la cabeza y el cuello pueden dar lugar a cambios en las glándulas salivales que pueden ser permanentes o no. La xerostomía tiene un impacto clínicamente adverso sobre el paciente y perturba la alimentación y el sueño, así como producir náuseas.

Los síntomas iniciales de la xerostomía incluyen problemas en la alimentación, al hablar y al tragar y una constante necesidad de fluidos. La masticación de alimentos secos puede llegar a ser difícil. Los pacientes con xerostomía se quejan de trastornos del gusto, irritación de garganta, sensaciones de ardor, aumento de caries, inflamación del borde de la encía, y fisuras de los labios. Una xerostomía prolongada y grave posibilita la pérdida de piezas dentales con un importante aumento en el riesgo de osteonecrosis. A medida que la mucosa oral se deshidrata, los pacientes que utilizan prótesis dentales tienen problemas con la retención de la prótesis, desarrollan llagas y se quejan de que 55 la lengua se pega al paladar de la boca. A medida que el pH oral disminuye y se altera la flora normal de la boca, la mucosa oral se queda seca y pegajosa y aumenta la concentración de algunos microorganismos oportunistas, tales como Candida albicans.

El diagnóstico clínico de la xerostomía se realiza usualmente cuando el paciente experimenta sequedad en la boca, saliva espesa, disminución en el flujo de saliva y una aparición súbita de caries. La saliva puede tener un aspecto viscoso y espumoso sobre los dientes y las superficies de las raíces.

El compuesto terapéutico para la xerostomía se ha dirigido hacia el control del deterioro dental, el alivio de los síntomas y el aumento del flujo de saliva. Los tratamientos disponibles varían desde los fármacos que se dispensan 65 sin receta (OTC) a los fármacos que se dispensan con receta. Los compuestos verdaderamente eficaces parecen ser pocos. Tal como se ha señalado anteriormente, un gran número de fármacos que se dispensan con receta producen o exacerban la xerostomía. Se utilizan geles y enjuagues con flúor para aumentar la resistencia dental a las caries estimulando la remineralización de los dientes. Se utilizan saliva artificial y sustitutos de la saliva en forma de soluciones, pulverizaciones y pastillas para chupar para sustituir la humedad y lubricar la boca, sin embargo, deben utilizarse de forma frecuente y consistente puesto que no estimulan la función salival. Los fármacos que se 5 dispensan con receta disponibles incluyen pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, yohimbina, interferón alfa humano y amifostina. La pilocarpina (Salagen) es un agente parasimpaticomimético colinérgico, que puede estimular el flujo salival y producir beneficios clínicos en algunos pacientes así como producir efectos adversos con otros fármacos. Salagen dispensado en forma de comprimidos estimula las secreciones salivales pero aumenta también las secreciones de otras numerosas glándulas. Se ha investigado la pilocarpina para su uso como tratamiento para la 10 mucositis oral, pero se ha encontrado que no es eficaz en la gestión de la mucositis oral. Cevimelina, un agonista colinérgico, es otro agente sistémico que parece ayudar a determinadas poblaciones de pacientes. Cevimelina, dispensado en forma de comprimido, estimula las secreciones salivales pero puede dar como resultado una sudoración excesiva y náuseas. Anetol tritiona es un colagogo que estimula el flujo salival en la xerostomía inducida por fármacos. Algunos pacientes que reciben el fármaco estimulador de la secreción biliar observan mejoras en los 15 caudales salivales, los ensayos en pacientes con SS muestran resultados conflictivos. Yolimbina es un antagonista alfa-2 adrenérgico que puede aumentar el flujo de la saliva y puede ser más eficaz que la anetol tritiona en poblaciones de SS. El interferón alfa humano está actualmente en ensayos clínicos para su uso como tratamiento primario del SS. Se ha autorizado amifostina (Etilo) para su uso para el compuesto terapéutico para la xerostomía inducida por radiación, sin embargo, se ha encontrado en un estudio de este compuesto para la indicación de la mucositis oral que la amifostina no reduce la mucositis oral.

El documento WO-A-02/092103 da a conocer el uso de amifostina y/o WR-1065 para el tratamiento de xerostomía, mucositis, o ambas dolencias. El documento WO-A-02/092103 da a conocer también el uso de amifostina y/o WR1065 para la protección contra los efectos adversos del tratamiento con radiación ionizante, estos efectos adversos incluyen xerostomía y mucositis. El documento WO-A-02/09103 no da a conocer el compuesto N-acetil cisteína, ni su uso.

El documento WO-A-02/41837 se refiere al tratamiento de la mucositis y da a conocer la N-acetil cisteína como un compuesto terapéutico preferido, ilustrado a modo de ejemplo y probado experimentalmente. Se da a conocer la terapia de radiación como la causa de la mucositis oral, así como el uso de formulaciones con polímeros de gelación térmica inversa. Un tratamiento específico de xerostomía o “boca seca” no se da a conocer en el documento WO-A02/41837 y no se menciona en la... [Seguir leyendo]

1. Uso de N-acetilcisteína en la preparación de un medicamento para el compuesto terapéutico para la xerostomía inducida por radiación. 5

2. Uso de la reivindicación 1, en la que una composición de administración comprende N-acetilcisteína en combinación con un copolímero en bloque de polioxialquileno.

3. El uso de la reivindicación 2, en la que la composición de administración comprende un vehículo líquido. 10

4. El uso de la reivindicación 3, en el que la composición de administración se puede administrar a un paciente en la forma de un medio fluido fluidizable.

5. El uso de una de la reivindicación 3 ó 4, en el que la N-acetilcisteína se disuelve en el vehículo líquido cuando la

composición de administración está en la forma de un medio fluido fluidizable; y/o donde el copolímero en bloque de polioxialquileno se disuelve en el vehículo líquido cuando la composición de administración está en la forma de un medio fluido fluidizable.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en las que el vehículo líquido es agua. 20

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en las que el vehículo líquido comprende entre un 50 por ciento en peso y un 90 por ciento en peso, tal como de un 60 por ciento en peso a un 85 por ciento en peso, de la composición de administración.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en el que el copolímero en bloque de polioxialquileno es un copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, tal como un poloxámero 407 o equivalente.

9. El uso de la Reivindicación 8, en el que el polioxietileno comprende al menos un 50 por ciento en peso del

copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno. 30

10. El uso de una de la reivindicación 8 ó 9, en el que el copolímero en bloque de polioxialquileno es un polímero de gelación con inversión térmica, y la composición de administración presenta un comportamiento de la viscosidad con inversión térmica sobre algunas temperaturas en el intervalo de entre 1º C y 37º C.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que la composición de administración tiene una propiedad de gelación con inversión térmica y una temperatura de transición del gel con inversión térmica en un intervalo de entre 1º C y 37º C.

12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en el que la N-acetilcisteína comprende entre 0, 001 por ciento en peso y 25 por ciento en peso, tal como de 5 por ciento en peso a 15 por ciento en peso, de la composición de 40 administración.

13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que el copolímero en bloque de polioxialquileno comprende entre 1 por ciento en peso a 30 por ciento en peso, tal como 7 por ciento en peso a 18 por ciento en peso, de la composición de administración.

14. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1-13, en el que la composición de administración está en la forma de una solución de enjuague oral adaptada para la introducción de la solución de enjuague oral en el interior de la cavidad oral de un paciente.