UN COMPUESTO SUSTANCIALMENTE IMPERMEABLE A LA MEMBRANA CELULAR Y USO DEL MISMO.
Un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo: A-[BX'B'-Y]p (I) en la que A se selecciona entre glutatión,
glucosamina, cisteinilglicina, ácido cisteico, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina y arginina, y en la que el átomo de azufre de cada compuesto que contiene azufre puede estar opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o sulfona; Y comprende al menos un grupo arsenóxido representado por -As=O; p es un número entero seleccionado de 1 a 10; B se selecciona entre alquileno C1-C5, arileno C6-C12 y acilo C2-C5; X' se selecciona entre -O-, -S-, -NR-, -C(O)- y -C(O)O-, o está ausente; B' es alquileno C1-C5, arileno C6-C12 o está ausente; y R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12 y acilo C2-C5; en el que para cada caso de que B y/o B' sea arileno, los sustituyentes unidos directamente a los anillos de arileno respectivos (incluyendo arsenóxido) pueden estar en una relación para, meta u orto, y en el que cada alquileno, arileno y acilo pueden estar sustituidos independientemente con hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, arilo C6-C12, halo, ciano, cianato, isocianato, OR2a', SR6, nitro, arsenóxido, -S(O)R3, -S(O)2R3, -P(O)R4R4, -N(R'')2, -NRC(O)(CH2)mQ, -C(O)R5, en las que cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12 o acilo C2-C5; R2a se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, -S(O)R3, -S(O)2R3, -P(O)(R4)2 o -C(O)R5; cada R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, alcoxi C1-C5, ariloxi C6C12, alquiltio C1-C5 o ariltio C6-C12; cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, alcoxi C1-C5, ariloxi C6C12, alquiltio C1-C5, ariltio C6-C12, halo o N(R)2; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C1, alcoxi C1-C5, ariloxi C6C12, alquiltio C1-C5, ariltio C6-C12, OH, SH o N(R)2; R6 se selecciona entre alquilo C1-C5, arilo C6-C12, alquiltio C1-C5, ariltio C6-C12, -S(O)R3, -S(O)2R3 o -C(O)R5, R'' es igual que R anterior; Q se selecciona entre halógeno y -OS(O)2Q1; en la que Q1 se selecciona entre alquilo C1-C4, perfluoralquilo C1C4, fenilo, p-metilfenilo; y m es de 1 a 5, en el que la suma total de átomos de carbono en A y [(XBX')nB'] juntos es mayor de 6.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/AU2000/001143.
Solicitante: NEWSOUTH INNOVATIONS PTY LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Australia.
Dirección: RUPERT MYERS BUILDING LEVEL 2, GATE 14 BARKER STREET UNSW SYDNEY, NSW 2052 AUSTRALIA.
Inventor/es: HOGG,PHILIP,JOHN, DONOGHUE,Neil.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 20 de Septiembre de 2000.
Clasificación PCT:
- C07F9/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que contienen grupos P-haluro.
- C07F9/74 C07F 9/00 […] › aromáticos.
- C07F9/78 C07F 9/00 […] › que contienen grupos amino.
Clasificación antigua:
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2366467_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos sustancialmente impermeables a la membrana celular que tienen la capacidad de inhibir las proteínas rédox activas, y a métodos para su síntesis. En particular, la invención se refiere a compuestos organoarsénicos trivalentes, sustancialmente impermeables a la membrana celular, y a métodos para su síntesis. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos de tratamiento de trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes, enfermedades de los vasos sanguíneos, trombosis, infecciones víricas, y tumores hematológicos y sólidos.
Antecedentes de la invención
Algunas proteínas secretadas experimentan reacciones rédox, es decir, transfieren o arrastran hidrógenos y electrones entre aminoácidos. El aminoácido implicado más a menudo es cisteína, implicando la reacción rédox en particular, cisteína tiol. Los cambios rédox en los restos cisteína puede conducir a una reducción neta, formación neta o intercambio neto de enlaces disulfuro.
La evidencia reciente sugiere que las proteínas de la superficie celular están bajo el control rédox, a diferencia de las proteínas intracelulares. La naturaleza reductora del entorno intracelular facilita el intercambio entre la forma reducida y oxidada de ditioles próximos (para una revisión, véase Huppa and Ploegh, 1998). En contraste, la naturaleza oxidante del entorno extracelular generalmente se considera que impide la existencia de ditioles próximos, que se cree que existen en lugar de los enlaces disulfuro o como disulfuros mixtos con otros compuestos de tiol. Los tioles próximos tienen la capacidad de intercambiar entre el ditiol reducido y el enlace disulfuro oxidado y, por lo tanto, es probable que sean importantes para la función de las proteínas rédox activas.
Los arsénicos trivalentes forman estructuras de anillo de alta afinidad con tioles próximos. Los ditioles próximos incluyen tioles que son químicamente vecinales, como en 2,3-dimercaptopropanol (DMP), por ejemplo, así como tioles que se llevan a una aposición espacial por plegado (Jauhianinen et al., 1998). Debido a factores entrópicos, los ditioarsenitos cíclicos resultantes son notablemente más estables que los productos no cíclicos formados a partir de arsénicos trivalentes y monotioles (Stockten and Thompson, 1946). Los derivados arsénicos se han usado en el pasado como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades. Sin embargo, las toxicidades inherentes de los compuestos arsénicos y su índice terapéutico generalmente desfavorable han impedido básicamente su uso como agentes farmacéuticos.
En consecuencia, hay una necesidad de desarrollar compuestos arsénicos terapéuticamente activos que sean relativamente no tóxicos y que sean eficaces en el tratamiento de enfermedades de mamífero, particularmente aquellas enfermedades relacionadas con células de proliferación rápida.
En Chemico-Biological Interactions 90 (1994), 139-155, Delnomdedieu et al. describen un estudio de RMN de la reducción y unión de arsenato y dimetil arsinato mediante glutatión. Se describe un compuesto arsénico pentavalente.
El uso de 4-arsono-2-nitrofluorobenceno para modificar químicamente ribonucleasa A se describe por Hummel et al. en International Journal of Peptide and Protein Research (1984), 24(1), 1-13 y en Biochemistry 1981, 20, 4843-4852. Ambas publicaciones describen compuestos arsono-nitrofenilo sustituidos con lisina o arginina, que son compuestos de arsénico pentavalente.
En Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania), 1916, 254, 224-40, Sieburg presenta un estudio para sintetizar y estudiar el comportamiento químico de ésteres de compuestos de arsénico aromáticos con aminoácidos y alcoholes superiores. Entre los compuestos descritos están las p-arsinobenzoilamidas de ácido glutámico y ácido aspártico.
La presente invención proporciona compuestos en los que un arsénico trivalente está unido a un grupo colgante sustancialmente impermeable a la membrana celular. La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso médico en el tratamiento de trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes, enfermedades de los vasos sanguíneos, trombosis, infecciones víricas y tumores hematológicos y sólidos.
Descripción de la invención
1. Derivados organoarsénicos trivalentes
La invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo: 5 A-[BX'B'-Y]p (I)
en la que
A se selecciona entre glutatión, glucosamina, cisteinilglicina, ácido cisteico, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina y arginina, y en la que el átomo de azufre de cada compuesto que contiene azufre puede estar opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o sulfona; Y comprende al menos un grupo arsenóxido representado por -As=O; p es un número entero seleccionado de 1 a 10; B se selecciona entre alquileno C1-C5, arileno C6-C12 y acilo C2-C5; X' se selecciona entre -O-, -S-, -NR-, -C(O)- y -C(O)O-, o está ausente; B' es alquileno C1-C5, arileno C6-C12 o está ausente; y R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12 y acilo C2-C5;
en el que para cada caso de que B y/o B' sea arileno, los sustituyentes unidos directamente a los anillos de arileno respectivos (incluyendo arsenóxido) pueden estar en una relación para, meta u orto, y en el que cada alquileno, arileno y acilo pueden estar sustituidos independientemente con hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, arilo C6-C12, halo, ciano, cianato, isocianato, OR2a', SR6, nitro, arsenóxido, -S(O)R3, -S(O)2R3, -P(O)R4R4, -NMR'')2, -NRC(O)(CH2)mQ, -C(O)R5,
**(Ver fórmula)**
en las que cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12 o acilo C2-C5; R2a se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, -S(O)R3, -S(O)2R3, -P(O)(R4)2 o -C(O)R5; cada R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, alcoxi C1-C5, ariloxi C6C12, alquiltio C1-C5 o ariltio C6-C12; cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, alcoxi C1-C5, ariloxi C6C12, alquiltio C1-C5, ariltio C6-C12, halo o N(R)2; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, alcoxi C1-C5, ariloxi C6C12, alquiltio C1-C5, ariltio C6-C12, OH, SH o N(R)2; R6 se selecciona entre alquilo C1-C5, arilo C6-C12, alquiltio C1-C5, ariltio C6-C12, -S(O)R3, -S(O)2R3 o -C(O)R5, R'' es igual que R anterior; Q se selecciona entre halógeno y -OS(O)2Q1; en la que Q1 se selecciona entre alquilo C1-C4, perfluoralquilo C1C4, fenilo, p-metilfenilo; y m es de 1 a 5,
en el que la suma total de átomos de carbono en A y [(XBX')nB'] juntos es mayor de 6.
Típicamente A es glutatión.
45 Típicamente p es un número entero de 1 a 8. Más típicamente p es un número entero de 1 a 5. Aún más típicamente p es un número entero de 1 a 3. Aún más típicamente, p es 1.
Aún más típicamente,
B es acilo C2-C5; X' es NR; B' es fenileno; y R es H;
55 en la que los sustituyentes unidos directamente al anillo de fenileno están en una relación para, meta u orto.
En una realización el compuesto de la invención se representa mediante la Fórmula (III):
**(Ver fórmula)**
en la que R7 a R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alcoxi C1-C5, -OS(O)2R3 y NHC(O)CH2Q en la que Q es halógeno, -OS(O)2CH3, -OS(O)2C6H5 y 5 -OS(O)2-p tolilo.
Más típicamente, R7 a R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alcoxi C1-C5, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, fenilo y NHC(O)CH2Q en la que Q es halógeno, OS(O)2CH3, -OS(O)2C6H5 o -OS(O)2-p tolilo.
10 Cuando B' es arileno, los sustituyentes fijados al anillo de arileno están en una relación orto-, meta- o para- respecto al -As=O. Más típicamente, los sustituyentes están en una relación meta o para respecto al grupo -As=O.
En otra realización el compuesto de la invención es 4-(N-(S-glutationilacetil)amino)-fenilarsenóxido (GSAO) y está 15 representado por la Fórmula IV:
**(Ver fórmula)**
En una realización adicional el... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo:
A-[BX'B'-Y]p (I) 5 en la que
A se selecciona entre glutatión, glucosamina, cisteinilglicina, ácido cisteico, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina y arginina, y en la que el átomo de azufre de cada compuesto que contiene azufre puede estar opcionalmente oxidado para formar un sulfóxido o sulfona; Y comprende al menos un grupo arsenóxido representado por -As=O; p es un número entero seleccionado de 1 a 10; B se selecciona entre alquileno C1-C5, arileno C6-C12 y acilo C2-C5; X' se selecciona entre -O-, -S-, -NR-, -C(O)- y -C(O)O-, o está ausente; B' es alquileno C1-C5, arileno C6-C12 o está ausente; y R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12 y acilo C2-C5;
en el que para cada caso de que B y/o B' sea arileno, los sustituyentes unidos directamente a los anillos de arileno respectivos (incluyendo arsenóxido) pueden estar en una relación para, meta u orto, y en el que cada alquileno, arileno y acilo pueden estar sustituidos independientemente con hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, arilo C6-C12, halo, ciano, cianato, isocianato, OR2a', SR6, nitro, arsenóxido, -S(O)R3, -S(O)2R3, -P(O)R4R4, -N(R'')2, -NRC(O)(CH2)mQ, -C(O)R5,
**(Ver fórmula)**
25 en las que cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12 o acilo C2-C5; R2a se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, -S(O)R3, -S(O)2R3, -P(O)(R4)2 o -C(O)R5; cada R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, alcoxi C1-C5, ariloxi C6C12, alquiltio C1-C5 o ariltio C6-C12; cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, alcoxi C1-C5, ariloxi C6C12, alquiltio C1-C5, ariltio C6-C12, halo o N(R)2; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C1, alcoxi C1-C5, ariloxi C6C12, alquiltio C1-C5, ariltio C6-C12, OH, SH o N(R)2; R6 se selecciona entre alquilo C1-C5, arilo C6-C12, alquiltio C1-C5, ariltio C6-C12, -S(O)R3, -S(O)2R3 o -C(O)R5, R'' es igual que R anterior; Q se selecciona entre halógeno y -OS(O)2Q1; en la que Q1 se selecciona entre alquilo C1-C4, perfluoralquilo C1C4, fenilo, p-metilfenilo; y m es de 1 a 5,
en el que la suma total de átomos de carbono en A y [(XBX')nB'] juntos es mayor de 6.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es glutatión.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
45 B es acilo C2-C5; X' es NR; B' es fenileno; y R es H;
en el que los sustituyentes fijados directamente al anillo de arileno (incluyendo arsenóxido), están en una relación para-, meta- u orto-.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, representado por la Fórmula III: 55 en la que R7 a R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C5, arilo C6-C12, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alcoxi C1-C5, -OS(O)2R3 y -NHC(O)CH2Q en la que Q es halógeno, -OS(O)2CH3, -OS(O)2C6H5 o -OS(O)2-p tolilo.
**(Ver fórmula)**
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es 4-(N-(Sglutationilacetil)amino) fenilarsenóxido (GSAO) y está representado por la Fórmula IV:
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicación 1 a 3, en el que el compuesto está representado por la Fórmula V:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
15 en la que Q es cualquier halógeno. 20 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto está representado por la Fórmula VI:**(Ver fórmula)**
en la que G se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5 y arilo C6-C12 y -NHC(O)CH2Q, en la que Q es halógeno, -OS(O)2CH3, -OS(O)2C6H5 o -OS(O)2-p tolilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que está unido a un grupo detector.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho grupo detector se selecciona entre un fluoróforo, biotina, un radionúclido, fluoresceína y un grupo que comprende un elemento de transición.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el radionúclido se selecciona entre 3H, 14C, 32P, 33P,35S, 125l, 131l, 123l, 111ln, 105Rh, 153Sm, 67Cu, 67Ga, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re y 99mTc.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o sal, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un vehículo, adyuvante y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto, o sal, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicación 1 a 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular.
13. Un compuesto, o sal, para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad se selecciona entre enfermedades dependientes de angiogénesis, trastornos inflamatorios y/o enfermedades autoinmunes, enfermedad vascular y trombosis, infección vírica y cáncer.
14. Un compuesto, o sal, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en la inhibición de la angiogénesis.
15. Uso de un compuesto o sal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, o para el uso en la inhibición de la angiogénesis.
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