Compuesto policíclico.

Un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo, que se selecciona del siguiente grupo:

1) (-)-8-(3,4-difluorofenil)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-metil)-1H-imidazo)-1-il)piridin-2-il)vinil}-5,6,7,8-tetrahidro- {1,2,4}triazolo[1,5-a]piridina,

2) (-)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]vinil}-8-(2-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro- 5 [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina,

3) (-)-8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-{6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]vinil}-5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina,

4) (-)-8-(2,3-difluorofenil)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]vinil}-5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4]triazolo[1,5,a]piridina,

5) (-)-8-(2-trifluorometoxifenil)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]vinil}-5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina,

6) (-)-8-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-{4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]vinil}-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina,

7) (-)-8-(2-bromofenil)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]vinil}-5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina.

Compuesto policíclico Campo técnico

La presente invención se refiere a un fármaco, más particularmente a un derivado de cinamida multicíclico eficaz para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa causada por amiloide-p (en lo sucesivo denominada Ap) tal como la enfermedad de Alzheimer o el síndrome de Down, y a un medicamento, en particular un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad causada por Ap, que comprende el derivado como ingrediente activo.

Antecedentes de la técnica

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por degeneración y pérdida de neuronas, así como por la formación de placas seniles y degeneración neurofibrilar. Actualmente, la enfermedad de Alzheimer se trata solamente con tratamiento sintomático usando un agente que mejora los síntomas tipificado por un inhibidor de acetilcolinesterasa, y todavía no se ha desarrollado un remedio fundamental para inhibir la progresión de la enfermedad. Es necesario desarrollar un método para controlar la causa del comienzo de la patología a fin de crear un remedio fundamental para la enfermedad de Alzheimer.

Se supone que las proteínas Ap como metabolitos de proteínas precursoras de amllolde (en lo sucesivo denominadas APP) están muy involucradas en la degeneración y pérdida de neuronas y en el comienzo de síntomas de demencia (véanse los Documentos 1 y 2 no de patentes, por ejemplo). Las especies moleculares principales de la proteína Ap son Ap40, que consiste en 40 aminoácidos, y Ap42, con dos aminoácidos añadidos al término C. Se sabe que Ap40 y Ap42 tienen una elevada capacidad de agregación (véase Documento 3 no de patente, por ejemplo), y son componentes principales de placas seniles (véanse los Documentos 3, 4 y 5 no de patente, por ejemplo). Además, se sabe que la Ap40 y Ap42 están incrementadas por mutación de los genes de APP y presenilina, que se observa en enfermedad de Alzheimer familiar (véanse los Documentos 6, 7 y 8 no de patente, por ejemplo). En consecuencia, se espera un compuesto que reduzca la producción de Ap40 y Ap42 como inhibidor de la progresión o agente profiláctico para la enfermedad de Alzheimer.

Ap se produce escindiendo APP por p-secretasa y subsiguientemente por y-secretasa. Por esta razón, se han realizado intentos para crear inhibidores de y-secretasa y p-secretasa a fin de Inhibir la producción de Ap. Muchos de estos inhibidores de secretasa ya conocidos son, por ejemplo, péptldos y mlmétlcos de péptldos tales como L- 685.458 (véase el Documento 9 no de patente, por ejemplo), LY-411.575 (véanse los Documentos 10, 11 y 12 no de patente, por ejemplo) y LY-450.139 (véanse los Documentos 13, 14 y 15 no de patente). Los compuestos no peptídicos son, por ejemplo, MRK-560 (véanse los Documentos 16 y 17 no de patente) y compuestos que tienen una pluralidad de anillos aromáticos como se describen en el Documento 1 de patente. Sin embargo, el compuesto representado por la fórmula (VI) como se describe en la página 17 de la memoria descriptiva difiere del compuesto de la presente invención por cuanto el compuesto está limitado a un compuesto que tiene un grupo 2-amlnotlazolilo como estructura principal.

[Documento 1 no de patente] Klein WL, y otros siete, Alzheimers disease-affected brain: Presence of oligomeric Ap ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceeding of the National Academy of Science USA, 2003, Sep, 2; 100(18), p. 10417-10422.

[Documento 2 no de patente] Nitsch RM, and sixteen others, Antibodies against [3-amyloid slow cognitive decline in Alzheimers disease, Neuron, 2003, Mayo 22; 38, p.547-554.

[Documento 3 no de patente] Jarrett JT, y otros dos, The carboxy terminus of the [3 amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697.

[Documento 4 no de patente] Glenner GG, y otro, Alzheimers disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, Mayo 16, 120(3), p.885-890.

[Documento 5 no de patente] Masters CL, y otros cinco, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding of the National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245- 4249.

[Documento 6 no de patente] Gouras GK, y otros once, Intraneuronal A[342 accumulation in human brain. American Journal of Pathology. 2000, Enero, 156(1), p. 15-20.

[Documento 7 no de patente] Scheuner D. y otros veinte, Secreted amyloid [3-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimers disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimers disease, Nature Medicine, 1996, Agosto, 2(8), p.864-870.

[Documento 8 no de patente] Forman MS, y otros cuatro. Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on (3-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dio, 19, 272(51), p.32247-32253.

[Documento 9 no de patente] Shearman MS, y otros nueve, L-685, 458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, ¡s a Potent Inhibitor of Amyloid (3-Protein Precursor y-Secretase Actlvlty, Biochemistry, 2000, Agosto 1, 39(30), p. 8698-8704.

[Documento 10 no de patente] Shearman MS, y otros seis, Catalytlc Slte-Directed y-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discrimínate Pharmacologically between Notch 3 and p-APP Clevages, Biochemistry, 2003, Jun, 24, 42 (24), p.7580-7586.

[Documento 11 no de patente] Lanz TA, y otros tres, Studies of Ap pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the y-secretase inhibitor N2-[(2S)- 2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]- L-alaninamide (LY-411575), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, Abril, 309(1), p.49-55.

[Documento 12 no de patente] Wong GT, y otros doce, Chronic treatment with the y-secretase inhibitor LY- 411, 575 inhibits p-amyloid peptide production and alters lymphopolesis and intestinal cell differentiation, The Journal of Biological Chemistry, 2004, Mar, 26, 279(13), p. 12876-12882.

[Documento 13 no de patente] Gitter BD, y otros diez, Stereoselective inhibition of amyloid beta peptide secretion by LY450139, a novel functional gamma secretase inhibitor, Neurology of Aging 2004, 25, sup2, p.571.

[Documento 14 no de patente] Lanz TA, y otros dieciocho, Concentration-dependent modulation of amyloid- [3 in vivo and in vitro using the y-secretase inhibitor, LY-450139, The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2006, Nov, 319(2)p.924-933.

[Documento 15 no de patente] Siemers ER, y otros trece, Effects of a y-secretase inhibitor in a randamized study of patients with Alzheimer disease, Neurology, 2006, 66, p.602-604.

[Documento 16 no de patente] Best JD, y otros nueve, In vivo characterization of Ap (40) changes in brain and cerebrospinal fluid using the novel y-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chloraphenyl)sulfonyl]-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexyl]-1,1,1-trifluoromethanesulphonlamide (MK-560) in the rat, The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2006, May 317(2) p.786-790.

[Documento 17 no de patente] Best JD, y otros trece, The novel y-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4- chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1,1,1-trifluoromethanesulphonlamide (MK-560) reduces amylid plaque deposition without evidence notch-related pathology in the Tg2576 mouse, The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2007, Feb, 320(2) p.552-558.

[Document 1 de patente] WO 2004/110350

Descripción de la invención

Problema a resolver por la invención

Como se ha descrito anteriormente, se ha esperado como agente terapéutico o profiláctico un compuesto que inhibe la producción de Ap40 y Ap42 procedentes de APP para una enfermedad causada por Ap que está tipificada por la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todavía no se ha conocico un compuesto no peptldico que tenga alta eficacia que inhiba la producción de AP40 y Ap42. En consecuencia, existe la necesidad de un nuevo compuesto de bajo peso molecular que inhiba la producción de Ap40 y Ap42.

Medios para resolver el problema

Como resultado de estudios exhaustivos, se ha encontrado un compuesto multiclclico no peptldico que inhibe la producción de Ap40 y Ap42 procedentes de PPA por primera vez, y de este modo se ha encontrado un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocasionada por Ap que está tipificada por la enfermedad de Alzheimer. Este hallazgo ha conducido al logro... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo, que se selecciona del siguiente grupo:

1) (-)-8-(3,4-difluorofenil)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-met¡l)-1H-¡mldazo)-1-il)p¡r¡din-2-¡l)v¡n¡l}-5,6,7,8-tetrah¡dro- {1,2,4}trlazolo[1,5-a]piridina,

2) (-)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-¡m¡dazol-1-¡l)p¡ridin-2-il]v¡n¡l}-8-(2-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-

[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridina,

3) (-)-8-(4-clorofenil)-2-{(E)-2-{6-metoxi-5-(4-metil-1H-im¡dazol-1-il)pmd¡n-2-il]vinil}-5,6,7,8-tetrah¡dro-

[1.2.4] tr¡azolo[1,5-a]piridina,

4) (-)-8-(2,3-d¡fluorofen¡l)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)pirid¡n-2-il]v¡n¡l}-5,6,7,8-tetrahidro-

[1.2.4] tr¡azolo[1,5, a]piridina,

5) (-)-8-(2-tr¡fluorometox¡fen¡l)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-ll)piridin-2-¡l]v¡n¡l}-5,6,7,8-tetrahidro-

[1.2.4] tr¡azolo[1,5-a]piridina,

6) (-)-8-(2-trifluorometil-4-fluorofen¡l)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-{4-metil-1H-¡m¡dazol-1-il)pirid¡n-2-¡l]vinil}-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina,

7) (-)-8-(2-bromofen¡l)-2-{(E)-2-[6-metoxl-5-(4-metil-1H-imidazol-1-¡l)p¡rid¡n-2-il]vinil}-5,6,7,8-tetrahidro-

[1.2.4] tr¡azolo[1,5-a]pirid¡na.

2. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es: (-)-2-{(E)-2-[6- metoxi-5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-2-il]vinil)-8-(2-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]p¡ridina.

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 como ingrediente activo.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, para la prevención o tratamiento de una enfermedad causada por amiloide-p.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que la enfermedad causada por amiloide-p es enfermedad de Alzheimer, demencia, síndrome de Down o amiloidosis.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el compuesto o la sal farmacológicamente aceptable del mismo es (-)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]vinil}-8-(2-trifluorometilfenil)- 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina.

7. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad causada por amiloide-p.

8. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad causada por amiloide-p es enfermedad de Alzheimer, demencia, síndrome de Down o amiloidosis.

9. El compuesto o la sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 7, en el que el compuesto

es (-)-2-{(E)-2-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]vinil}-8-(2-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-

[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina.