3-[2-(2-Hidroximetil-1, 4a, 5-trimetil-7-oxo- 1,2,3,4,4a, 7 8,

8a-octahidronaftalen-1- il)-etil]-5Hfuran-2-uno de la fórmula 1 proporcionada abajo o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo

CAMPO DE INVENCIÓN

La presente invención proporciona un novedoso compuesto contra la malaria extraido de Gomphostemma niveum. La invención se relaciona también con un método para el aislamiento de tal compuesto y también a su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la malaria en sujetos padeciendo de la misma. También es descrito un método para la inhibición de Plasmodium faciparum y Plasmodium berghi. El compuesto de la invención ha sido extraido y aislado de los extractos de hojas secas de Gomphostemma niveum.

**(Ver fórmula)**

La malaria es una enfermedad de dimensiones epidémicas en varias partes del mundo y es endémico en tales zonas.

En la historia documentada, la malaria lleva a más de dos millones de muertes y casi 400 millones de casos cada año en las regiones tropicales y subtropicales del mundo (Greenwood et. al Nature (415), 670(2002)). La malaria es una infección parasitaria. De las diferentes tipos de malaria que se producen , la malaria cerebral causada por Plasmodium falciparum, es una causa significativa de mortalidad. Alrededor de la mitad de la población mundial vive en zonas donde son susceptibles a la infección de malaria. (Sachs et. al, Nature, (415, 686 (2002).

Mientras que se conocen diversos fármacos fármaco contra la malaria y mientras los gobiernos de todo el mundo estan tomando medidas para eliminar la enfermedad por métodos de control del vector, la incidencia de la malaria ha empeorado en los ultimos años. Esto se debe fundamentalmente a que los parásitos de la malaria se están volviendo cada vez más resistentes a varias fármacos contra la malaria (Reed et. al, Nature (403), 906(2000)) disponibles comercialmente como la cloroquina (Ringwaid et. al, Bulletin of the world health organization, 77(1), 34, (1999)). La eliminación de la malaria como una enfermedad pandémica usando metodos de control del vector tal como el uso de insecticidas se vuelven más complejos debido a la propagación paralela de la resistencia en el vector mosquito a los insecticidas disponibles actualmente.

La mayoría de las fármacos tal como la clorquina, mefloquina, primarquina, etc. son productos de síntesis química..Sin embargo, en los ultimos años una significativa cantidad de esfuerzo se está haciendo para explorar recursos naturales para obtener nuevas clases de compuestos/mezclas los cuales pueden ser usados como antimaláricos. Tales esfuerzos han conducido , por ejemplo, al descubrimiento del artemisinin de la planta china Artemisia annua como un potencial antimalarial. El desarrollo de la resistencia en el parásito a los compuestos existentes además de la resistencia del vector para los insecticidas ha resultado en una continuo y urgente necesidad para identificar nuevas clases de antimalariales y desarrollarlos como fármacos con un modelo variado de acción para resolver el problema de resistencia (Tulp et al, Drug discovery today (9) 450,(2004)).

La técnica anterior se ha centrado en el uso de fuentes de plantas para obtener fármacos antimalariales. Por ejemplo, el descubrimiento de la quinina (Brooking, GB 106430, (1917)) y del artemisinin (Klayman, Science (228), 1049 (1985)) hasta ahora fármacos antimalariales extremadamente potentes, ambas provenientes de fuentes vegetales, ha conducido al estudio de plantas como agentes anitmalariales. El enfoque etanofarmacológico para la busqueda de nuevos agentes antimalariales provenientes de fuentes vegetales ha demostrado ser más predictiva. Varios grupos de investigación están ahora trabajando para desarrollar nuevos compuestos activos como una alternativa a la cloroquina y arteter, un derivado del artemisinin. Las plantas pueden demostrar bien ser el origen de nuevas

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fármacos antimalariales en vista del éxito con los dos importantes agentes quimicoterapeúticos, quinina y artemisinin, ambos de los cuales son derivados de las plantas. Las plantas además de la Cichona que han sido usadas contra la fiebre y la malaria incluye Dichroa febrifuga, la cual crece en China. Sin embargo, siendo alkloidan por naturaleza se ha informado que febrigugina e isofibrifugina son altamente tóxicas para uso en humanos (Jiang et. al WO2004000319, (2003)). Recientemente de nuevo en China un compuesto naturalmente derivado antimalarial Qinghaoso ha sido investigado. Recientemente Ihara et. al revelaron sobre compuestos teniendo actividad antimalarial (US 6,710,074 (2004)) a partir de sintesis. Existen varios documentos de patente y solicitudes de patente publicadas las cuales revelan diferentes clases de compuestos con actividad antimalarial, por ejemplo, el trioxano 1,2,4 sustituto (US 6,737,438 (2004)), flavonoides

(WO2004000306 (2003)). Naptilisoquinolina (US 6,627,641 (2003)), indoloquinazolas (US 6,531,487 (2003)), trioxolanos (US 6,486,199 (2002)), alcaloides de betacarbolino (US 6,143,756 (2000)), vocamina (WO9948501 (1999)), derivados de acetil glucosamina (DE3220426 (1983) etcétera. US 6,710,074, WO2004000319, US 5,362,726, US2003212098, WO2004000306, EP1076057, WO9948501, US4,290,553, US 6,143,756 y US 6,627,641 revelan un compuesto teniento actividad anti-Plasmodium falciparum con origen natural, principalmente plantas. Los recursos naturales serán las fuentes potenciales para el futuro desarrollo de fármacos contra la malaria.

OBJETOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN

El principal objeto de la invención es proporcionar un nuevo principio activo de origen natural el cual tiene uso como antimalarial.

Es otro objeto de la invención proporcionar un metodo para la extracción de un novedoso compuesto animalarial proveniente de Gomphostemma niveum.

Es un objeto adicional proporcionar un metodo para el tratamiento/inhibición de la malaria; basado en P. falciparum or P. berghi usando un compuesto de origen natural.

DECLARACION DE LA INVENCIÓN

La presente invención propuso un novedoso compuesto antimalarial, el cual ha sido extraido, aislado, identificado químicamente de la hojade Gomphostemma niveum, una planta disponible en Noreste de India, y llamada Gomphostinin. El compuesto Gomphostinin es una γ- lactona y la estructura se proporciona más abajo.

Como conecuencia, la presente invención proporciona un compuesto novedoso antimalarial en concreto, 3-[2-(2-Hidroximetilo- 1, 4a, 5 trimetilo-7-oxo-1,2,3,4,4a, 7 8, 8ª octabidronaftaleno- 1-yl)-etil]-5H -furan-2-uno de la fórmula 1 dada abajo extraida de Gomphostemma niveum y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.

**(Ver fórmula)**

La presente invención también, proporciona un método para la preparación del compuesto sustancialmente purificado en la Reivindicación 1 proveniente de las hojas, cortezas, raices de G. niveum, comprendiendo:

(a) someter partes de plantas secas y en polvo de Gomphosemma niveum a la extracción con un disolvente;

(b) filtrar el extracto obtenido en el paso (a) y evaporar el extracto bajo presión reducida;

(c) liofilizar el filtrado obtenido en el paso (b) para obtener una forma de polvo;

(d) aislar el compuesto de la fórmula 1 del polvo.

En una realización de la invención, el compuesto es aislado de la corteza seca, raices u hojas del Gomphostemma niveum.

5 En otra realización de la invención, las partes de la planta son secadas al aire y entonces pulverizadas de manera convencional para obtener el polvo.

En otra realización de la invención, el disolvente se selecciona del grupo compuesto por agua, metanol, etanol, cloroformo, éter dietílico y cualquier mezcla de ellos.

En otra realización de la invención, el disolvente es seleccionado del grupo compuesto de una 10 mezcla de agua y metanol, mezcla de etanol y agua, mexcla de cloroformo y una mezcla de etanol, metanol, cloroformo y éter dietílico.

En otra realización de la invención el compuesto es aislado del extracto de la planta por cromotografia de capa fina de fase normal y cromatografía de columna, o por cromotografia de capa fina de fase inversa y cromatografía de columna.

15 La presente invención también proporciona una composición farmaceútica para el tratamiento de la malaria comprendiendo una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula 1 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o un derivado de la misma farmacéuticamente aceptable. .

**(Ver fórmula)**

20 En una realización de la invención, el uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables son seleccionados del grupo... [Seguir leyendo]

1. 3-[2-(2-Hidroximetil-1, 4a, 5-trimetil-7-oxo- 1,2,3,4,4a, 7 8, 8a-octahidronaftalen-1- il)-etil]-5Hfuran-2-uno de la fórmula 1 proporcionada abajo

**(Ver fórmula)**

o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un método de preparación de compuesto sustancialmente purificado en Reivindicación 1 a partir de hojas, cortezas, raices de G. niveum, comprendiendo

**(Ver fórmula)**

(a) someter partes partes secas y en polvo de Gomphostemma niveum ala extracción con un disolvente;

(b) filtrar el extracto obtenido en el paso (a) y evaporar el extracto bajo presión reducida; 10 (c) lyophilizing el filtrado obtenido en el paso (b) para obtener una forma de polvo;

(d) aislar el compuesto de la fórmula 1 del polvo.

3. Un metodo como se reivindica en Reivindicación 2 en el que el compuesto es aislado de las hojas secas de Gomphastemma niveum.

4. Un método como se reivindica en Reivindicación 2 en el que el disolvente es elegido del grupo 15 compuesto de agua, metanol, etanol, cloroformo, éter dietílico y cualquiera mezcla de los mismos.

5. Un método como se reivindica en Reivindicación 4 en el cual el disolvente es agua.

6. Un método como se reivindica en Reivindicación 4 en el cual el disolvente es metanol.

7. Un método como se reivindica en Reivindicación 4 en el cual el disolvente es etanol.

8. Un método como se reivindica en Reivindicación 4 en el cual el disolvente es una mezcla de agua y

metanol; una mezcla de etanol y agua; una mezcla de metanol y cloroformo; una mezcla de etanol y cloroformo; una mezcla de éter dietílico y cloroformo; o una mezcla de etanol,

5 metanol, cloroformo y éter dietílico.

9. Un método como se reivindica en Reivindicación 4 en el cual el disolvente es cloroformo.

10. Un método como se reivindica en Reivindicación 2 en donde el compuesto es aislado del extracto de la planta por medio de fase normal de cromotografia de capa fina y cromotografia de columna, o por fase inversa de cromotografia de capa fina y cromotografia de columna.

10 11. Un método como se reivindica en Reivindicación 2 en donde las partes de las plantes son seleccionadas del grupo consistente de hojas, raíces y cortezas.

12. Un método como se reivindica en Reivindicación 2 en donde las pates de la planta son secadas al aire y entonces pulverizafas de manera convencional convencional para obtner el polvo.

13. Una composición farmacéutica para la cura/tratamiento de la malaria comprendiendo una cantidad 15 farmacéuticamente razonable/aceptable de un compuesto de fórmula 1

**(Ver fórmula)**

y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.

14. Una composición como se reivindica en Reivindicación 13 en donde dicho uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables son seleccionados del grupo formado de ayjuvantes, vehiculos, excipientes, diluyentes, agentes aromatizantes, emulgentes, potenciadores de viscosidad, aglutinantes, estabilizadores, disolventesy otros similares.

15. Una composición farmaceutica como se define en reivindicación 13 para el uso en el tratamiento de la malaria.

16. Uso de una composicón farmacéutica como se define en Reivindicación 13 para la preparación de un 25 medicamento para el tratamiento de la malaria.