COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR LINFOMAS.

Uso de vincristina encapsulada en liposoma para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un cáncer recidivante en un ser humano,

siendo el mencionado cáncer recidivante un linfoma o leucemia, y siendo la composición farmacéutica para un ser humano que previamente ha sido sometido a al menos un tratamiento quimioterapéutico

Composiciones y procedimientos para tratar linfomas.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a procedimientos y composiciones para el tratamiento de neoplasias en mamíferos y, en particular, formas recidivantes de neoplasias.

Antecedentes de la invención

A pesar de muchos años de investigación sobre el desarrollo de nuevos procedimientos para el tratamiento, los cánceres del sistema linfático, o linfomas, siguen siendo bastante comunes. Por ejemplo, cada año se diagnostican en los EE.UU. más de 60.000 personas con linfomas, incluidos más de 55.000 casos de linfoma ahodgkiniano (NHL, non-Hodgkin's Lymphoma), y estos números siguen creciendo constantemente. Además, con frecuencia, el pronóstico para los afectados es malo puesto que la tasa de supervivencia para los pacientes con linfoma es baja. Claramente, se requieren nuevos procedimientos para tratar estas enfermedades.

Si bien los tratamientos tradicionales de los linfomas típicamente dependen del tipo de linfoma y la historia médica del paciente, el tratamiento de primera línea de muchos linfomas incluye quimioterapia. Frecuentemente, tal quimioterapia incluye la administración de una "combinación" de compuestos, por ejemplo, la formulación CHOP, que incluye ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona. Además, ciertos tratamientos de primera línea de cánceres incluyen también otras formas de terapia del cáncer, tales como radioterapia.

En muchos casos, los pacientes responden inicialmente a tales tratamientos de primera línea, pero posteriormente hay una recidiva, esto es, el tumor reaparece o sigue creciendo. Después de esta recidiva, con frecuencia, los pacientes siguen siendo tratados con más quimioterapia, por ejemplo, con CHOP o con otras formulaciones o, en algunos casos, los pacientes son tratados por otros procedimientos tales como trasplante de médula ósea. Nuevamente, en muchos casos, los pacientes responden inicialmente a tales tratamientos adicionales pero posteriormente tienen otra recidiva. En general, cuantas más recidivas tiene un paciente, hay menos acuerdo en la técnica en cuanto al mejor tratamiento posterior. En otros casos, el paciente no responde en absoluto al tratamiento, incluso inicialmente, y se dice por ello que tiene un cáncer refractario. Tampoco en estos casos hay acuerdo en la técnica sobre el mejor tratamiento posterior.

Los alcaloides aislados de la planta vincapervinca (Vinca rosea), denominados "alcaloides de vinca", han demostrado ser eficaces para el tratamiento de primera línea de muchos tipos de linfomas, leucemia y otros cánceres. Uno de tales alcaloides de vinca, la vincristina, está incluido en la formulación quimioterapéutica común CHOP. Las vincristina, que despolariza microtúbulos y por ello inhibe la proliferación de células, se administra en CHOP en su forma libre. Se ha dado cuenta de vincristina encapsulada en liposoma (véase, por ejemplo, patente U.S. nº. 5.741.516 o patente U.S. nº. 5.714.163), En particular, estas patentes discuten el uso de vincristina encapsulada en fosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina o esfingomielina, además de en colesterol. Sin embargo, nunca se han conseguido aplicaciones clínicas con éxito de esta tecnología. De hecho, permanecen importantes incertidumbres teóricas y prácticas, incluso incertidumbres en cuanto a biodistribución, toxicidad y eficacia.

Las formulaciones de fármacos encapsulados en lípidos pueden proporcionar ventajas sobre los procedimientos tradicionales de suministro de fármacos. Por ejemplo, algunas formulaciones basadas en lípidos proporcionan semividas más largas in vivo, una selección de tejido diana superior y una toxicidad aminorada. Para la formulación de vehículos de suministro de fármacos basados en lípidos se han descrito numerosos procedimientos. (Véase, por ejemplo, patente U.S. nº. 5.741.516). Ningún estudio, sin embargo, ha demostrado que tales formulaciones de alcaloide de vinca encapsulado en liposoma ofrecen ventajas sobre tratamientos previos o que tienen eficacia en el tratamiento in vivo de un paciente de cáncer. Por ello, siguen siendo necesarios en la técnica nuevos procedimientos para tratar estas enfermedades. Sorprendentemente, la presente invención proporciona tales procedimientos.

Sumario de la invención

Se ha descubierto ahora que los alcaloides de vinca encapsulados en liposoma, tales como vincristina, son especialmente eficaces en el tratamiento de primera línea de neoplasias así como el tratamiento de formas recidivantes de neoplasias, en particular de linfomas tales como los linfomas ahodgkinianos. Se proporcionan aquí, por tanto, de acuerdo con la reivindicación 1, procedimientos para el tratamiento de estos y otros cánceres.

En un aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para tratar un cáncer reaparecido en un mamífero, procedimiento que comprende administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende un alcaloide de vinca encapsulado en liposoma. En una realización, el cáncer reaparecido es un linfoma ahodgkinianos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un linfoma ahodgkinianos en un paciente, procedimiento que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un alcaloide de vinca encapsulado en liposoma, estando la composición exenta de cardiolipina.

En una realización, el linfoma ahodgkinianos es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por NHL agresivo, NHL transformado, NHL indolente, NHL reaparecido, linfoma ahodgkinianos de bajo grado, linfoma folicular, linfoma de células grandes, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células de manto, linfoma de Burkin, linfoma de linfocitos NK (citolíticos naturales), linfoma de células B grandes difuso y linfoma linfoblástico agudo.

El alcaloide de vinva es vincristina. En una realización, el liposoma comprende diestearoilfosfatidilcolina o esfingomielina. En otra realización, el liposoma comprende además colesterol. En otra realización, el liposoma comprende un gradiente de pH. En otra realización, el pH en el interior de los liposomas es inferior al pH en el exterior.

El mamífero es un ser humano. El mamífero ha sido sometido previamente al menos a un tratamiento quimioterapéutico. En una realización, el tratamiento quimioterapéutico comprendía la administración de un alcaloide de vinca libre, tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina. En otras realizaciones, el tratamiento quimioterapéutico incluía una terapia de combinación que contenía antraciclina. En tal tratamiento, la antraciclina era dexorubicina. En otra realización, el mamífero ha exhibido una respuesta parcial o completa a la quimioterapia antes de la recidiva del cáncer. En otra realización, la recidiva es una segunda recidiva.

En otra realización, el alcaloide de vinca encapsulado en liposoma se administra sistémicamente por vía intravenosa. En otra realización, la vincristina encapsulada en liposoma se coadministra con ciclofosfamida, dexorubicina, y o prednisona, formando CHOP (o, en este caso, "lipo-CHOP"). En otra realización, el alcaloide de vinca encapsulado en liposoma se coadministra con al menos un agente antitumoral adicional. En otra realización, el agente antitumoral adicional es un anticuerpo monoclonal antitumoral, tal como Oncolym^MC, Rituxan^MC o Bexxar^MC. En otra realización, el agente antitumoral adicional es un fármaco antisentido o una vacuna antitumoral. En otra realización, el alcaloide de vinca encapsulado en liposoma se coadministra con un tratamiento profiláctico o terapéutico para la neurotoxicidad, tal como la gabapentina Neurontin^MC (Neurotonina).

En otra realización, el alcaloide de vinca encapsulado en liposoma se administra a un mamífero una vez cada 7-21 días, preferiblemente cada 14 días. En otra realización, el alcaloide de vinca encapsulado en liposoma se administra a una dosificación dentro del intervalo de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 2,4 mg/m².

La presente invención proporciona una mejora de los procedimientos convencionales para tratar el cáncer. En particular, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un linfoma agresivo, reaparecido, transformado, indolente o refractario en un mamífero, mejora que comprende administrar al mamífero un alcaloide de vinca encapsulado en liposoma, en forma de vincristina (u otro agente terapéutico encapsulado en liposoma).

La presente invención proporciona también...

1. Uso de vincristina encapsulada en liposoma para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un cáncer recidivante en un ser humano, siendo el mencionado cáncer recidivante un linfoma o leucemia, y siendo la composición farmacéutica para un ser humano que previamente ha sido sometido a al menos un tratamiento quimioterapéutico.

2. El uso de la reivindicación 1, siendo el mencionado cáncer recidivante un linfoma ahodgkinianos.

3. El uso de la reivindicación 2, siendo el linfoma ahodgkiniano un miembro seleccionado del grupo constituido por linfoma ahodgkinians de grado bajo, linfoma ahodgkiniano de grado intermedio, linfoma folicular, linfoma de células grandes, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de células del manto, linfoma de Burkitt, linfoma de linfocitos NK y linfoma linfoblástico agudo.

4. El uso de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo el mencionado liposoma diestearoilfosfatidilcolina.

5. El uso de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo el mencionado liposoma esfingomielina.

6. El uso de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo el mencionado liposoma además colesterol.

7. El uso de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el mencionado liposoma un gradiente de pH.

8. El uso de la reivindicación 7, siendo el gradiente de pH. tal que el pH es más bajo en el interior del mencionado liposoma que en el exterior del mencionado liposoma.

9. El uso de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo el mencionado, como mínimo único, tratamiento quimioterapéutico la administración de un alcaloide de vinca en forma libre.

10. El uso de las reivindicaciones 1 a 9, siendo el mencionado alcaloide de vinca en forma libre un miembro seleccionado del grupo constituido por vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina.

11. El uso de las reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo el mencionado, al menos único, tratamiento terapéutico la administración de un régimen de combinación que contiene antraciclina.

12. El uso de la reivindicación 11, siendo la mencionada antraciclina doxorubicina.

13. El uso de las reivindicaciones 1 a 12, habiendo presentado el mencionado ser humano una respuesta parcial o una respuesta completa al mencionado tratamiento quimioterapéutico antes de la recidiva del mencionado cáncer.

14. El uso de las reivindicaciones 1 a 13, siendo la mencionada recidiva una segunda recidiva.

15. El uso de las reivindicaciones 1 a 14, siendo la mencionada composición farmacéutica que comprende vincristina encapsulada en liposoma para administración sistémica por administración intravenosa.

16. El uso de las reivindicaciones 1 a 15, siendo la mencionada composición farmacéutica que comprende vincristina encapsulada para coadministración con al menos un agente quimioterapéutico adicional.

17. El uso de las reivindicaciones 1 a 16, siendo la mencionada composición farmacéutica que comprende vincristina encapsulada para coadministración con al menos un agente antitumoral adicional.

18. El uso de la reivindicación 17, siendo el mencionado agente antitumoral adicional un anticuerpo monoclonal.

19. El uso de la reivindicación 17, siendo el mencionado agente antitumoral adicional un fármaco antisentido o una vacuna antitumoral.

20. El uso de las reivindicaciones 1 a 19, siendo la mencionada composición farmacéutica que comprende vincristina para administración a una dosificación de entre aproximadamente 1,4 a aproximadamente 2,4 mg/m² al mencionado ser humano.

21. El uso de las reivindicaciones 3 a 20, siendo la mencionada composición farmacéutica que comprende vincristina para administración al mencionado paciente una vez cada 7-21 días.

22. El uso de la reivindicación 21, siendo la mencionada composición farmacéutica que comprende vincristina para administración al mencionado paciente una vez cada 14 días.

23. El uso de las reivindicaciones 1 a 22, siendo el mencionado cáncer recidivante un linfoma.

24. El uso de las reivindicaciones 1 a 22, siendo el mencionado cáncer recidivante una leucemia.

25. El uso de las reivindicaciones 1 a 19 y de las reivindicaciones 21 a 24, siendo la mencionada composición farmacéutica que comprende vancristina para administración a una dosificación de aproximadamente 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 o 2,4 mg/m².