Una composición farmacéutica en estado de equilibrio que comprende 4-hidroxitamoxifeno,

en la cual aproximadamente 45%-55%, aproximadamente 46%-54%, aproximadamente 47%-53%, aproximadamente 48%-52%, aproximadamente 49%-51% o aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxitamoxifeno existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxitamoxifeno existe en forma isomérica E, en la cual dicha composición está formulada para administración percutánea, y en la cual dicho 4-hidroxitamoxifeno está formulado en una solución hidroalcohólica

Composiciones químicamente estables de 4-hidroxitamoxifeno.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones isoméricas químicamente estables de 4-hidroxitamoxifeno (4-OHT), un metabolito activo del fármaco tamoxifeno.

El tamoxifeno actúa sobre los receptores de estrógenos en todo el cuerpo y, tanto como agonista y como antagonista, provoca una amplia gama de efectos sistémicos. Es ampliamente recetado para el cáncer de mama porque bloquea los efectos del estrógeno en el tejido de la mama y, de esta forma, retarda o detiene el crecimiento de las células cancerígenas que ya están presentes y evita el desarrollo de nuevos cánceres. Debido a su amplia gama de efectos, el tamoxifeno provoca efectos secundarios considerables, los cuales aumentan el riesgo de cáncer de endometrio, hiperplasia de endometrio y pólipos, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, cambios en los niveles enzimáticos del hígado y toxicidad ocular, incluyendo cataratas. Adicionalmente, los pacientes tratados con tamoxifeno dicen tener sofocos, secreción vaginal, depresión, amenorrea y náuseas.

Debido a las desventajas del tamoxifeno, algunos investigadores en el área del cáncer han propuesto sustituirlo por 4-hidroxitamoxifeno como tratamiento para el cáncer de mama. El 4-hidroxitamoxifeno actúa como un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (MSRE) que exhibe una especificidad tisular para tejidos receptores de estrógenos. En el tejido de la mama, funciona como un antagonista de estrógenos. Algunos estudios han demostrado que el 4-hidroxitamoxifeno puede regular la actividad transcripcional de los receptores relacionados con los estrógenos, lo cual puede contribuir a su actividad tisular específica. In vitro, el 4-hidroxitamoxifeno exhibe una potencia mayor a la del tamoxifeno, según se mide por la afinidad de unión con los receptores de estrógenos, o RE, y una afinidad de unión similar a la del estradiol para los receptores de estrógenos (Robertson et al., 1982; Kuiper et al., 1997).

Datos de investigaciones respaldan el uso del 4-hidroxitamoxifeno para tratar el cáncer de mama. En estudios in vitro, el 4-hidroxitamoxifeno inhibe el crecimiento tanto de las células normales como de las células cancerígenas de la mama (Nomura, 1985; Malet, 1988, 2002; Charlier, 1995). Adicionalmente, cuando se administra en forma transdérmica, el 4-hidroxitamoxifeno exhibe un efecto antitumoral en tumores de mama humanos desarrollados subcutáneamente en ratones (patente de los Estados Unidos No. 5.904.930). En humanos, unos pocos experimentos han demostrado que, cuando se administra percutáneamente, el 4-hidroxitamoxifeno puede concentrarse en tumores locales de mama, con una distribución sistémica muy reducida (Mauvais-Jarvis, 1986). El 4-hidroxitamoxifeno también parece prometedor para el tratamiento de mastalgia, fibrosis excesiva y ginecomastia y para disminuir la densidad de la mama.

En la estructura química del 4-hidroxitamoxifeno, o 1-[4-(2-N-dimetilaminoetoxi)fenil]-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-eno, un doble enlace entre dos átomos de carbono da lugar a dos formas estereoisoméricas, A diferencia del tamoxifeno, el 4-hidroxitamoxifeno no posee dos grupos fenilo idénticos, sino que tiene cuatro grupos diferentes distribuidos en el grupo alqueno. La terminología cis-trans, por lo tanto, no puede ser aplicada apropiadamente a los isómeros del 4-hídroxitamoxifeno. En cambio, E del alemán Entgegen, que significa opuestos, y Z del alemán Zusammen, que significa juntos, se aplican apropiadamente (véase las figuras 1 y 2). Ambos isómeros del 4-hidroxitamoxifeno son biológicamente activos, pero el isómero Z es más activo biológicamente que el isómero E (patente de los Estados Unidos 6.172.263).

En estado sólido, una mezcla isomérica de 4-hidroxitamoxifeno es muy estable. En solución, sin embargo, ocurre la isomerización entre las formas Z y E. Malet et al. observaron que la isomerización espontánea de Z- en E-4-hidroxitamoxifeno ocurrió dentro de 24-48h, pero se estabilizó rápidamente en una relación Z/E de 70/30, ya sea en solución madre, medio de cultivo o células cultivadas e independientemente de la temperatura (-20ºC, 4ºC o 37ºC). Véase Malet et al. (2002). Katzenellenbogen et al. demostraron además que los isómeros de hidroxitamoxifeno que son inicialmente 99% puros sufren una isomerización que depende del tiempo y la temperatura, de modo que luego de 2 días en un medio de cultivo tisular a 37ºC se isomerizaron hasta el 20%. Esta isomerización ocurre de forma más lenta a 4ºC que a 37ºC y su velocidad puede reducirse mediante varios antioxidantes. Véase Katzenellenbogen et al. (1985). De acuerdo con Sigma, un proveedor de 4-hidroxitamoxifeno, el proceso de interconversión E-Z del 4-hidroxitamoxifeno se ve favorecido por disolventes con constantes dieléctricas bajas cuando son expuestos a la luz y cuando se incuban en un medio de cultivo.

El proceso de isomerización puede afectar potencialmente la actividad de una composición farmacéutica que comprende 4-hidroxitamoxifeno como ingrediente activo. Por lo tanto, para cumplir con los requisitos normativos farmacéuticos internacionales, se necesitan composiciones químicamente estables de 4-hidroxitamoxifeno. Una composición farmacéutica "estable" es una cuya composición cualitativa y cuantitativa, incluyendo las características físicas, químicas y biológicas, no cambia considerablemente en el tiempo en condiciones específicas de temperatura y humedad, por ejemplo, durante 3 años a 25ºC/60%HR, 1 año a 30ºC/65%HR y/o 6 meses a 40ºC/75%HR. "Cambio considerable" hace referencia a diferencias cualitativas y/o cuantitativas que pueden afectar la potencia, eficacia o seguridad de una composición farmacéutica.

Para proporcionar una composición estable de 4-hidroxitamoxífeno, sería útil comprender más cabalmente el proceso de isomerización del 4-hidroxitamoxifeno.

Sumario de la invención

Los presentes inventores han descubierto que la isomerización del 4-hidroxitamoxifeno en solución se equilibra en una relación de isómeros Z:E de aproximadamente 1:1. Además, han descubierto que una vez que se alcanza esta relación equilibrada, la misma permanece estable.

De acuerdo con este descubrimiento, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que tienen 4-hidroxitamoxifeno como agente activo, en las cuales aproximadamente 50% del 4-hidroxitamoxifeno existe en forma isomérica Z y el resto en forma isomérica E La composición farmacéutica se fórmula para administración percutánea en una solución que contiene alcohol y un vehículo acuoso.

En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir afecciones médicas mediante la administración de una composición farmacéutica que tiene 4-hidroxitamoxifeno como agente activo, en la cual aproximadamente 50% del 4-hidroxitamoxifeno existe en forma isomérica Z y el resto en forma isomérica E, a un paciente que lo necesita. Las afecciones médicas para las que tal administración es útil incluyen cáncer de mama, mastalgia, densidad de mama, fibrosis excesiva y ginecomastia.

A los efectos de profilaxis o tratamiento, las composiciones farmacéuticas han de administrarse percutáneamente (tópicamente) para evitar el efecto de primer paso y el metabolismo hepático relacionado del 4-hidroxitamoxifeno. Para la administración percutánea, el 4-hidroxitamoxifeno puede aplicarse en cualquier superficie cutánea. La aplicación en las mamas es ventajosa porque el 4-hidroxitamoxifeno tiende a concentrarse en los tejidos subcutáneos locales con receptores de estrógenos cuando se administra percutáneamente.

Un amplio rango de formulaciones tópicas son apropiadas para realizar la invención, a saber, soluciones hidroalcohólicas. La concentración de 4-hidroxitamoxifeno en estas formulaciones puede variar, pero una dosis debe resultar en concentraciones tisulares locales de 4-hidroxitamoxifeno que combatan de forma eficaz los efectos provocados por los estrógenos.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un kit para almacenamiento que comprende (a) una composición farmacéutica que tiene 4-hidroxitamoxifeno como agente activo, en la cual aproximadamente 50% del 4-hidroxitamoxifeno existe en forma isomérica Z y el resto en forma isomérica E, y (b) un recipiente, en el cual la composición farmacéutica se encuentra dentro del recipiente....

1. Una composición farmacéutica en estado de equilibrio que comprende 4-hidroxitamoxifeno, en la cual aproximadamente 45%-55%, aproximadamente 46%-54%, aproximadamente 47%-53%, aproximadamente 48%-52%, aproximadamente 49%-51% o aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxitamoxifeno existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxitamoxifeno existe en forma isomérica E, en la cual dicha composición está formulada para administración percutánea, y en la cual dicho 4-hidroxitamoxifeno está formulado en una solución hidroalcohólica.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la cual aproximadamente 48%-52% de dicho 4-hidroxitamoxifeno existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxitamoxifeno existe en forma isomérica E.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la cual aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxitamoxifeno existe en forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxitamoxifeno existe en una forma isomérica E.

4. La composición farmacéutica de cualquiera de la reivindicaciones 1-3, que comprende miristato de isopropilo como potenciador de penetración.

5. La composición farmacéutica de cualquiera de la reivindicaciones 1-4, que tiene un pH de 8 a 10.

6. La composición farmacéutica de cualquiera de la reivindicaciones 1-5, la cual está envasada en un envase de dosis única o en un recipiente con una bomba de dosificación medida.

7. Procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica, que comprende las etapas de:

en la cual dicha composición está formulada para administración percutánea y

en la cual dicho 4-hidroxitamoxifeno está formulado en una solución hidroalcohólica.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el cual dicha composición farmacéutica en estado de equilibrio comprende aproximadamente 48%-52%, por ejemplo aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxitamoxifeno en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxitamoxifeno en una forma isomérica E.

9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el cual la etapa (i) comprende proporcionar una cantidad determinada de 4-hidroxitamoxifeno en una forma isomérica Z, y opcionalmente proporcionar una cantidad determinada de 4-hidroxitamoxifeno en una forma isomérica E.

10. El procedimiento de la reivindicación 7, en el cual dicho excipiente se selecciona del grupo que consiste en agua, soluciones reguladoras acuosas farmacéuticamente aceptables, potenciadores de penetración, agentes neutralizantes y mezclas de los mismos.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el cual dicha composición comprende miristato de isopropilo como potenciador de penetración.

12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en el cual el pH de dicha composición farmacéutica es de 8 a 10.

13. El procedimiento de la reivindicación 7, que además comprende la etapa de:

14. Una composición farmacéutica que se obtiene mediante el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 7-13.