Composiciones y procedimientos para el tratamiento y prevención de la miocardiopatía y la enfermedad cardiaca.

Una composición que comprende un poloxámero-188 para su uso en el tratamiento de la disfunción diastólica en un sujeto.

Composiciones y procedimientos para el tratamiento y prevención de la miocardiopatía y la enfermedad cardíaca La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense Núm. 60/656.570, presentada el 25 de febrero de 2005.

Campo de la invención La presente invención está definida en las reivindicaciones y se refiere a composiciones que comprenden poloxámero 188 para su uso en el tratamiento de la disfunción diastólica (por ejemplo, en un sujeto deficiente en distrofina) .

Antecedentes de la invención La insuficiencia cardíaca es una enfermedad progresiva crónica. En Estados Unidos, existen 5 millones de pacientes con insuficiencia cardíaca. Aproximadamente se diagnostican 550.000 nuevos casos y se producen más de 285.000 muertes anualmente por insuficiencia cardíaca, lo que indica que el número de pacientes con insuficiencia cardíaca está aumentando.

Schaer et al ("Beneficial effects of RheothRx injection in patients receiving thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial" CIRCULATION, AMERICAN HEART ASSOCIATION, DALLAS, TX, volumen 94, número 3, 1 de enero de 1996 (1996-01-0) , páginas 298-307, XP008096313ISSN: 0009-7322) divulga el uso de poloxámero 188 en pacientes que reciben terapia trombolítica por infarto agudo de miocardio. La terapia adyuvante con poloxámero resultó en un beneficio sustancial que incluye infartos más pequeños, mayor salvamento del miocardio, mejor función del ventrículo izquierdo y una menor incidencia de reinfarto. El poloxámero se administró concomitantemente con nitratos y beta-bloqueadores.

Toth et al ("The effect of RheothRx injection on the hemorheological parameters in patients with acute myocardial infarction" CLINICAL HEMORHEOLOGY AND MICROCIRCULATION, IOS PRESS, AMSTERDAM, NL, volumen 17, no. 2, 1 de enero de 1997 (1997-01-01) , páginas 117-125, ISSN: 1386-0291) evalúa los efectos hemorreológicos de RheothRx (Poloxámero 188) en pacientes con infarto agudo de miocardio. Se ha demostrado que el poloxámero 188 reduce significativamente la agregación de RBC y otros parámetros hemorreológicos. Los pacientes reclutados en el estudio CORE recibieron concomitantemente terapia para infarto tal como inhibidores de ACE.

Yasuda et al ("Membrane sealant poloxamer 188 corrects the primar y defect caused by dystrophin deficiency in single cardiac myocites from Mdx mice" CIRCULATION, volumen 110, número 17, Supl. S, octubre de 2004 (200410) , página 135, XP008096472& 77TH SCIENTIFIC MEETING OF THE AMERICAN-HEART-ASSOCIATION; NEW ORLEANS, LA, EEUU; 07-10 de Noviembre de 2004 ISSN: 0009-7322) describe el uso de poloxámero in vitro en miocitos cardíacos deficientes en distrofina. La disfunción contráctil y muerte celular de los miocitos fueron restauradas por el compuesto de sellado de membrana poloxámero 188.

MODI N B ("Flocor CytRx Corp" IDRUGS, CURRENT DRUGS LTD, GB, volumen 2, número 4, 1 de enero de 1999 (1999-01-01) , páginas 366-374, XP008096291ISSN: 1369-7056) proporciona una perspectiva general de los datos clínicos y farmacológicos obtenidos con RheothRx. Los ensayos de fase III para el tratamiento del infarto agudo de miocardio se han interrumpido en forma prematura debido a la falta de eficacia y un perfil de efecto adverso inaceptable relacionado con un incremento en la creatinina sérica. Flocor, una versión altamente purificada del poloxámero 188, ha sustituido a RhetothRx y ha sido ensayado en ensayos clínicos de fase III que están en curso. No se ha observado ninguna elevación de la creatinina sérica.

La deficiencia en distrofina provoca distrofia muscular de Duchenne (DMD) en seres humanos, una enfermedad progresiva y hereditaria de deterioro del músculo estriado que incluye frecuentemente la miocardiopatía pronunciada (Véase, por ejemplo, Muntoni, Curr Opin Neurol 16, 577-83 (2003) ) . La Insuficiencia cardíaca representa un 15% estimado de muertes en DMD (Véase, por ejemplo, Emer y , A. E. H. en Duchenne Muscular Distrophy (ed. Emer y , A.

E. H.) (Oxford University Press, Oxford, 2003) ) . El avance con respecto a la definición de la base molecular de la enfermedad en DMD mayormente proviene de estudios sobre músculos esqueléticos, con comparativamente poca atención dirigida al músculo cardíaco.

Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en los miocitos cardíacos posiblemente difieren significativamente de las miofibras esqueléticas, según lo recalcado por los pacientes con enfermedad cardíaca significativa con niveles reducidos o truncados de distrofina sin enfermedad del músculo esquelético (Véase, por ejemplo, Finsterer y Stollberger, Cardiology 99, 1-19 (2003) ) . De ese modo, diversas preguntas fundamentales, con respecto a las consecuencias de la deficiencia en distrofina en el músculo cardíaco permanecen sin respuesta. Notablemente, se desconoce si la deficiencia en distrofina provoca directamente alteración de la transmisión de la fuerza y/o fragilidad de membrana en el músculo cardíaco solo a nivel de los miocitos.

Existe una necesidad de nuevas composiciones y nuevos procedimientos para tratar la enfermedad cardíaca en general, así como la enfermedad cardíaca relacionada con células, tejidos y sujetos distróficos, y para prevenir y/o corregir las bases subyacentes de la patogénesis en sujetos con enfermedad cardíaca (por ejemplo, sujetos en general así como en distróficos) .

Sumario de la invención La presente invención está definida en las reivindicaciones y se refiere a composiciones que comprenden poloxámero 188 para su uso en el tratamiento de la disfunción diastólica en un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto humano. Puede tratarse una variedad de sujetos, incluyendo ratones, perros, cerdos y otros mamíferos no humanos. En algunas realizaciones, la composición se administra a través de la administración intravenosa. Puede utilizarse una variedad de vías para la administración, incluyendo, pero sin limitación, la administración intraarterial, subcutánea, intraventricular, oral (por ejemplo, a través de la ingestión) u otras vías de administración. En algunas realizaciones, la mejora en la disfunción diastólica comprende una mejora en la función del ventrículo izquierdo en el sujeto. En algunas realizaciones, la mejora en la función del ventrículo izquierdo comprende una mejora en el desempeño hemodinámico basal en el sujeto. En algunas realizaciones, la mejora en la disfunción diastólica comprende un incremento en el volumen diastólico del ventrículo izquierdo en el sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto deficiente en distrofina. En algunas realizaciones, el sujeto tiene distrofia muscular de Duchene. En algunas realizaciones el sujeto tiene insuficiencia cardíaca diastólica o insuficiencia cardíaca aguda. En algunas realizaciones, el tratamiento reduce la sensibilidad a la sobrecarga de calcio en el tejido cardíaco del sujeto. En algunas realizaciones, la reducción de la sensibilidad a la acumulación de calcio en el tejido cardíaco del sujeto comprende reducir los niveles de Ca+2 intracelular en los miocitos cardíacos del sujeto. En algunas realizaciones, reducir los niveles de Ca+2 intracelular en los miocitos cardíacos evita la remodelación o remodelación inversa del tejido muscular cardíaco en el sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento reduce la contractura celular y/o muerte celular en el tejido cardíaco del sujeto. En algunas realizaciones, el poloxámero es un poloxámero purificado y/o fraccionado. En algunas realizaciones, la composición que comprende un poloxámero según se reivindica en la reivindicación 1 es coadministrada con uno o más agentes utilizados para el tratamiento de la enfermedad cardíaca, incluyendo, pero sin limitación, un diurético, un diurético en bucle, un agente ahorrador de potasio, un vasodilatador, un inhibidor de ACE, un antagonista de angioestatina II, un agente inotrópico positivo, un inhibidor de la fosfodiesterasa, un antagonista de receptores beta-adrenérgicos, un bloqueador de canales de calcio, un nitrato, un bloqueador alfa, un antagonista central alfa, una estatina, o una combinación de estos agentes. En algunas realizaciones, la composición de la presente invención encuentra uso en investigación y/o aplicaciones terapéuticas (por ejemplo, terapia clínica) .

El uso del poloxámero 188 puede dar lugar a un volumen diastólico creciente del ventrículo izquierdo en un sujeto deficiente en distrofina. El poloxámero puede reducir la concentración de calcio intracelular en miocitos... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un poloxámero-188 para su uso en el tratamiento de la disfunción diastólica en un sujeto.

2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho poloxámero en un poloxámero 5 purificado o fraccionado.

3. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho sujeto es un sujeto humano.

4. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición se administra mediante administración intravenosa.

5. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho sujeto es un sujeto deficiente en 10 distrofina.

6. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho sujeto tiene distrofia muscular de Duchene.

7. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha composición que comprende un poloxámero-188 es coadministrada con uno o más agentes seleccionados del grupo

que consiste en un diurético, un diurético en bucle, un agente ahorrador de potasio, un vasodilatador, un inhibidor de ACE, un antagonista de angioestatina II, un agente inotrópico positivo, un inhibidor de la fosfodiesterasa, un antagonista de receptores beta-adrenérgicos, un bloqueador de canales de calcio, un nitrato, un bloqueador alfa, un antagonista central alfa, una estatina o una combinación de estos agentes.

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