Composiciones y procedimientos de sensibilizar a oxacilina Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

Uso de una catequina galoilada, una catequina no galoilada y un fármaco antibiótico en la fabricación de un medicamento para reducir la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico en una cepa de Staphylococcus aureus resistente a meticilina seleccionada del grupo que consiste en BB568,

EMRSA-15, y EMRSA-16, que comprende:

una etapa de proporcionar una catequina galoilada a una concentración eficaz para reducir la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico hasta un primer nivel, en el que la catequina galoilada es ECG o EGCG y en el que fármaco antibiótico es oxacilina;

en una etapa adicional, añadir una catequina no galoilada seleccionada del grupo que consiste en EC y EGC a una concentración eficaz para disminuir adicional y sinérgicamente la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico desde el primer nivel hasta un segundo nivel.

Composiciones y procedimientos de sensibilizar a oxacilina Staphylococcus aureus resistente a meticilina Campo de la invención

El campo de la invención es el de las composiciones de tratamiento antibiótico y procedimientos para su uso en terapia, en particular el tratamiento de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) que incluye combinaciones sinérgicas de catequinas seleccionadas.

Antecedentes de la invención

El galato de epigalocatequina (EGCG) y otras catequinas del té se han usado previamente como agentes antibacterianos y ejemplos de dicha actividad son bien conocidos en la materia (véase, por ejemplo, Jpn. J. Bactehol. (1991); 46: 839 - 845). Por ejemplo, el documento EP154754A enseña el uso de galato de galocatequlna como potenclador de la actividad antimicrobiana de las catequinas en productos de cuidados alimentarios y orales sin que afecte al sabor. No obstante, para exhibir un efecto antibacteriano significativo, generalmente las dosis son muy altas y, por tanto, normalmente no se alcanzan en condiciones fisiológicas o in vivo. Shimamura notificó altas concentraciones similares en al patente de EE.UU. N° 5.358.713 usando catequinas seleccionadas para prevenir la transmisión del MRSA a otra persona.

Para reducir la concentración mínima inhibitoria de determinados fármacos antibióticos, los fármacos antibióticos se combinaron con determinadas catequinas y se ha comunicado que determinadas catequinas son agentes sensibilizantes para amikacina, cloranfenicol y vahos antibióticos beta-lactámicos, como ha descrito Shimamura en el documento U.S. 5.87.564. De un modo similar, se ha indicado que los polifenoles rosas reducen la concentración mínima inhibitoria de varios antibióticos beta-lactámicos (véase, por ejemplo, Microbiol Immunol. 24; 48(1 ):67 - 73.). También se ha divulgado que el galato de epicatequina (ECG), un constituyente del té verde, reduce marcadamente la CMI de algunos antibióticos frente a algunas cepas de MRSA (Biol. Pharm. Bull. 22(12) 1388 - 139 (1999)). También se sabe que proporcionan este efecto mediante la inhalación de catequinas (p. ej., J. of Hospital Infection (23) 53:229 - 231)). El documento EP4439A2 enseña la prevención de la infección con estafilococos resistentes usando polifenoles de té, de modo que se usan las composiciones como formulaciones administradas por vía oral o como desinfectantes de manos. No obstante, y al menos para algunas de las catequinas, las concentraciones eficaces requeridas todavía eran relativamente altas. En otros intentos para tratar las infecciones por MRSA, determinadas catequinas también se combinaron con compuestos de teaflavina específicos como se describe en el documento EP 761 226 para producir una composición antimicrobiana, Desgraciadamente, existían las mismas dificultades con respecto a determinadas catequinas. También en otras combinaciones conocidas de catequinas seleccionadas, Morree et al divulgaron en la patente de EE.UU. N° 6.652.89 una mezcla de EGC y EC que era eficaz en la Inhibición de la NADH oxidasa de células neoplásicas que expresan NOX para tratar de este modo el cáncer. No obstante, el efecto de dicha combinación en las bacterias no se indicó en dicha referencia.

En intentos adicionales conocidos para usar las catequinas como fármacos antibióticos se modificaron químicamente varias catequinas como describen Stapleton et al en los documentos WO 25/34976, US5.879.683 y en Int. J. Antimicrobial Agents 23 (24) 462 - 467. Aunque dichas catequinas modificadas proporcionaron un efecto antibacteriano importante en comparación con sus homologas no modificadas, la síntesis y la purificación aumentan los costes y la administración a un ser humano todavía no se ha demostrado que sea segura ni eficaz.

Por tanto, aunque en la técnica se conocen numerosas composiciones y procedimientos para erradicar y/o sensibilizar al MRSA a varios antibióticos, todos o casi todos sufren una o más desventajas. Por tanto, sigue existiendo la necesidad de mejores agentes farmacéuticos para el tratamiento y/o la quimioprevención de Infecciones por MRSA.

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida al descubrimiento de que algunas catequinas no galoiladas aumentarán la sensibilización del MRSA a determinados antibióticos, en el que el antibiótico seleccionado ya está combinado con una catequina galoilada.

En un aspecto de la materia objeto de la invención, un procedimiento de uso en la terapia de reducción de la CMI (concentración mínima inhibitoria) de un fármaco antibiótico en una cepa de S. aureus resistente a meticilina incluye una etapa de exponer a S. aureus a una catequina galoilada a una concentración eficaz para reducir la CMI del fármaco antibiótico hasta un primer nivel. En una etapa adicional, se reconoce que la aplicación de una catequina no galoilada disminuye sinérgicamente la CMI del fármaco antibiótico desde el primer nivel hasta un segundo nivel, y en otra etapa más, se expone al S. aureus a la catequina no galoilada en presencia de la catequina galoilada a una concentración eficaz para reducir la CMI del fármaco antibiótico al segundo nivel.

Más preferentemente, el fármaco antibiótico se puede caracterizar como antibiótico beta-lactámico (p. ej., oxacilina, meticilina, penicilina), como antibiótico de tipo tetraciclina (p. ej., tetraciclina, cuatrimicina, epitetraciclina etc.) y/o como fármaco antibiótico de tipo cloranfenicol (p. ej., cloranfenicol, dextramicina, 1-desoxlcloranfenicol etc.), la catequina galoilada es ECG o EGCG y/o la catequina no galoilada es EC o EGC. Dependiendo de la combinación concreta, se

contempla que el primer nivel es Igual o inferior al 5% de la CMI del fármaco antibiótico sin exponer a Staphylococcus aureus a la catequlna galoilada y/o el segundo nivel es Igual o Inferior al 5% de la CMI del fármaco antibiótico sin exponer a Staphylococcus aureus a la catequlna galoilada.

En otros aspectos contemplados, el primer nivel es Igual o Inferior al 5% de la CMI del fármaco antibiótico sin exponer a Staphylococcus aureus a la catequina galoilada y el segundo nivel es Igual o Inferior al ,5% de la CMI del fármaco antibiótico sin exponer a Staphylococcus aureus a la catequlna galoilada. Por tanto, en al menos algunos ejemplos, se expone a Staphylococcus aureus a la catequlna galoilada a una concentración Inferior a 1 microgramos/ml y a la catequina no galoilada a una concentración igual o Inferior a 5 microgramos/ml.

Desde una perspectiva diferente, los inventores también contemplan un procedimiento de uso en terapia de suprimir el crecimiento de una cepa de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (p. ej., BB568, EMRSA-16 o EMRSA-15), en el que en una etapa se expone a Staphylococcus aureus a una combinación de una catequina galoilada y a un fármaco antibiótico, en el que la catequlna galoilada y el fármaco antibiótico está presente a una concentración ineficaz para suprimir el crecimiento. En otra etapa, se expone a Staphylococcus aureus a una catequina no galoilada en presencia de la combinación a una concentración eficaz para suprimir el crecimiento del Staphylococcus aureus.

Similar al procedimiento anterior, se prefiere que en dichos procedimientos el fármaco antibiótico es un antibiótico beta- lactámico a una concentración de 6 microgramos/ml y en el que la catequina galoilada es ECG a una concentración de 5 microgramos/ml y/o la catequina no-galoilada (p. ej., EC o ECG) está presente a una concentración de al menos 25 microgramos/ml y, más típicamente, al menos 5 microgramos/ml.

Por tanto, en otro aspecto de la materia objeto de la invención, una composición de fármaco antibiótico (p. ej., antibiótico beta-lactámico) incluye una catequina galoilada y una catequina no galoilada, en la que la catequina no galoilada está presente a una concentración para reducir sinérgicamente una CMI del fármaco antibiótico con respecto a la catequina galoilada. Las composiciones contempladas incluyen adicionalmente una información asociada con la composición de que la catequina galoilada y la catequina no galoilada están presentes en una combinación sinérgica eficaz para reducir la CMI del fármaco antibiótico con respecto a la catequina galoilada.

Lo más preferentemente, la catequina galoilada es ECG o EGCG, mientras que la catequina no galoilada es EC o EGC. Normalmente, la catequina no galoilada y la catequina galoilada están presentes en una proporción en peso de al menos 3:1 e incluso más normalmente en una proporción en peso de al menos 6:1. Aunque debe apreciarse que la composición se puede formular de varias formas, particularmente preferidas son las formulaciones tópicas (p. ej., pulverización, crema, pomada etc.).

Varios... [Seguir leyendo]

1. Uso de una catequina galoilada, una catequina no galoilada y un fármaco antibiótico en la fabricación de un medicamento para reducir la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico en una cepa de Staphylococcus aureus resistente a meticilina seleccionada del grupo que consiste en BB568, EMRSA-15, y EMRSA-16, que comprende:

una etapa de proporcionar una catequina galoilada a una concentración eficaz para reducir la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico hasta un primer nivel, en el que la catequina galoilada es ECG o EGCG y en el que fármaco antibiótico es oxacilina;

en una etapa adicional, añadir una catequina no galoilada seleccionada del grupo que consiste en EC y EGC a una concentración eficaz para disminuir adicional y sinérgicamente la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico desde el primer nivel hasta un segundo nivel.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la catequina galoilada es ECG y en el que la catequina no galoilada es EC y/o EGC, respectivamente.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el primer nivel es igual o inferior al 5% y en el que el segundo nivel es igual o inferior al 5% de la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico sin exponer Staphylococcus aureus a la catequina galoilada.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que el primer nivel es igual o inferior al 5% de la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico sin exponer a Staphylococcus aureus a la catequina galoilada y en el que el segundo nivel es igual o inferior al ,5% de la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico sin exponer a Staphylococcus aureus a la catequina galoilada.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que la catequina galoilada está presente a una concentración inferior a 1 microgramos/ml y la catequina no galoilada presente a una concentración igual o inferiora 5 microgramos/ml.

6. Uso de una combinación de una catequina galoilada, una catequina no galoilada y un fármaco antibiótico en la fabricación de un medicamento para suprimir el crecimiento de una cepa de Staphylococcus aureus resistente a meticilina seleccionada del grupo que consiste en BB568, EMRSA-15, y EMRSA-16, que comprende:

una etapa de combinar la catequina galoilada y el fármaco antibiótico, en la que la catequina galoilada y el fármaco antibiótico están presentes a una concentración ineficaz para suprimir el crecimiento y en la que la catequina galoilada es ECG o EGCG y en el que el fármaco antibiótico es oxacilina; y

en una etapa adicional, añadir a la combinación una catequina no galoilada seleccionada del grupo que consiste en EC y EGC a una concentración eficaz para suprimir adicionalmente el crecimiento de Staphylococcus aureus.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que el fármaco antibiótico está a una concentración de 6 microgramos/ml y en el que la catequina galoilada es ECG a una concentración de 5 microgramos/ml.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que la catequina no galoilada es EC o EGC a una concentración de al menos 25 microgramos/ml o de al menos 5 microgramos/ml.

9. El uso de la reivindicación 6, en el que el Staphylococcus aureus esta seleccionado del grupo que consiste en EMRSA-16 y EMRSA-15.

1. Una combinación triple de una catequina no galoilada, una catequina galoilada y un fármaco antibiótico para su uso sinérgico en un procedimiento de reducción de una concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico en una cepa de Staphylococcus aureus resistente a meticilina seleccionada del grupo que consiste en BB568 y EMRSA-15 y EMRSA-16, en el que:

- en una etapa, el Staphylococcus aureus se expone a la catequina galoilada a una concentración eficaz para reducir la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico hasta un primer nivel; y

- en otra etapa, el Staphylococcus aureus está expuesto a la catequina no galoilada en presencia de la catequina galoilada a una concentración eficaz para reducir adicionalmente sinérgicamente la concentración mínima inhibitoria del fármaco antibiótico hasta un segundo y menor nivel;

y en el que

- el fármaco antibiótico comprende oxacilina:

- la catequina galoilada comprende ECG o EGCG;

- la catequina no galoilada comprende EC o EGC; y

- un índice de concentración inhibitoria fraccional de la combinación triple es inferior o igual a ,5.

11. La combinación triple de la reivindicación 1, en la que la catequina galoilada es ECG y en la que la catequina no galoilada es EC.