Composiciones y procedimientos para modular la endoftalmitis mediante el uso de fluoroquinolonas.

Una composicion que comprende una fluoroquinolona que tiene la Formula I,

II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o una desus sales, para su uso en un medicamento para modular la endoftalmitis inflamatoria en un sujeto, en la que dichafluoroquinolona esta presente en una cantidad eficaz para dicha modulacion

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/072552.

Solicitante: BAUSCH & LOMB INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE BAUSCH ; LOMB PLACE ROCHESTER, NY 14604-2701 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JONASSE,Matthew,Scott, WARD,Keith,Wayne, ZHANG,Jinzhong.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/47 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P27/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.

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Composiciones y procedimientos para modular la endoftalmitis mediante el uso de fluoroquinolonas.

Fragmento de la descripción:

Composiciones y procedimientos para modular la endoftalmitis mediante el uso de fluoroquinolonas

5 Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para su uso en un medicamento para modular la endoftalmitis mediante el uso de fluoroquinolonas.

La superficie de contacto entre el cuerpo y su entorno es amplia y, por tanto, es muy susceptible a ser invadida por los virulentos patógenos ambientales. Los tejidos externos del ojo forman parte de esta superficie de contacto y, por tanto, el ojo y sus tejidos circundantes también son vulnerables a los microorganismos virulentos, cuya invasión y crecimiento descontrolado provocan diversos tipos de infecciones oftálmicas que conducen a inflamaciones tales como blefaritis, conjuntivitis o queratitis, que, si no se tratan, pueden provocar graves deficiencias visuales. Los tipos

comunes de microorganismos que provocan infecciones oftálmicas son virus, bacterias y hongos. Estos microorganismos pueden invadir directamente la superficie del ojo o penetrar en el globo ocular a través de una herida o cirugía, o transmitirse hacia el interior del ojo a través del torrente sanguíneo o del sistema linfático como consecuencia de una enfermedad sistémica. Los microorganismos pueden atacar cualquier parte de la estructura del ojo, incluyendo la conjuntiva, la córnea, la úvea, el cuerpo vítreo, la retina y el nervio óptico. Las infecciones oculares u oftálmicas pueden causar dolor grave, inflamación y enrojecimiento de los tejidos del o de alrededor del ojo, así como visión borrosa y disminución de la visión.

La cascada natural del cuerpo se activa inmediatamente después del comienzo de la invasión por parte de un agente patógeno. Los leucocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y macrófagos) son atraídos a la zona

de la infección en un intento de eliminar el agente patógeno a través de la fagocitosis. Los leucocitos y algunas células de los tejidos afectados son activados por los patógenos para sintetizar y liberar citocinas proinflamatorias tales como IL-1β, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α (factor de necrosis tumoral α) , GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) y MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos 1) . Después, estas citocinas liberadas además atraen más células inmunes hacia la zona infectada, amplificando la respuesta del sistema inmune para defender al huésped contra el agente patógeno. Por ejemplo, IL-8 y MCP-1 son potentes quimiotácticos para, y activadores de neutrófilos y monocitos, respectivamente, mientras que el GM-CSF prolonga la supervivencia de estas células y aumenta su respuesta hacia otros agonistas proinflamatorios. TNF-α puede activar ambos tipos de células, y estimular una mayor liberación de IL-8 y MCP-1 desde ellas. IL-1 y TNF-α son potentes quimiotácticos para los linfocitos T y B, que se activan para producir anticuerpos contra el agente patógeno.

El documento 2008/091752 describe un procedimiento de preparación de ácido quinoloncarboxílico y sus derivados. En el documento WO 2008/115951, se hace referencia a composiciones que comprenden fluoroquinolonas específicas que se pueden usar para tratar, mejorar o prevenir infecciones provocadas por bacterias resistentes a fármacos antibacterianos. El documento WO 02/100309 se refiere al uso de formulaciones de ácido quinoloncarboxílico en el tratamiento de infecciones oculares y perioculares.

Aunque las respuestas inflamatorias son esenciales para eliminar los agentes patógenos de la zona de la infección, una respuesta inflamatoria prolongada o hiperactiva puede ser perjudicial para los tejidos circundantes. Por ejemplo, la inflamación hace que los vasos sanguíneos de la zona infectada se dilaten para aumentar el flujo sanguíneo hacia

45 la zona. Como consecuencia de ello, estos vasos dilatados comienzan a tener filtraciones. Tras una inflamación prolongada, los vasos con filtraciones pueden producir un edema grave y afectar al buen funcionamiento de los tejidos circundantes (véase, por ejemplo, VV. W. M. van Hinsbergh, “Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology”, Vol. 17, 1018 (1997) ) ) . Además, una presencia continua dominante de macrófagos en la zona de la lesión hace que continúe la producción de toxinas (tales como especies reactivas de oxígeno) y de enzimas que degradan la matriz (metaloproteinasas de la matriz) por parte de estas células, que son perjudiciales tanto para el patógeno como para los tejidos del huésped. Por lo tanto, se deben controlar las inflamaciones prolongadas o hiperactivas para limitar los daños no deseados del cuerpo y acelerar el proceso de recuperación del mismo.

La endoftalmitis es una inflamación de las cavidades intraoculares (es decir, las cámaras anterior y posterior del ojo)

55 y los tejidos circundantes. En la mayoría de los casos, es una infección, que puede estar causada por bacterias, hongos, virus o parásitos, la que desencadena esta inflamación. La endoftalmitis postoperatoria es el tipo más común de endoftalmitis, y se produce por una infección bacteriana tras una operación de cataratas, de glaucoma o de la retina, o una queratotomía radial. La bacteria más común asociada con la endoftalmitis es Staphylococcus epidermidis. También se han encontrado en casos de endoftalmitis otras especies de estafilococos, estreptococos y Pseudomonas. La endoftalmitis infecciosa puede estar provocada por lesiones penetrantes en el ojo o por la retención de materiales naturales tras una operación de cataratas. La endoftalmitis hematógena es provocada por una infección que se propaga a través del torrente sanguíneo y se asienta en el ojo. Sin el tratamiento oportuno, la endoftalmitis puede provocar pérdida de visión.

65 Los glucocorticoides (también denominados en la presente memoria "corticosteroides") representan uno de los tratamientos clínicos más eficaces para una variedad de afecciones inflamatorias, incluyendo la inflamación aguda.

Sin embargo, los fármacos esteroides pueden tener efectos secundarios que amenazan la salud general del paciente.

Se sabe que ciertos glucocorticoides tienen un mayor potencial para elevar la presión intraocular ("PIO") que otros

compuestos de esta clase. Por ejemplo, se sabe que la prednisolona, que es un agente antiinflamatorio ocular muy potente, tiene una tendencia mayor a elevar la PIO que la fluorometolona, que tiene una actividad antiinflamatoria ocular moderada. También se sabe que el riesgo de las elevaciones de la PIO asociadas con el uso oftálmico tópico de los glucocorticoides aumenta con el tiempo. En otras palabras, el uso crónico (es decir, a largo plazo) de estos agentes aumenta el riesgo de sufrir elevaciones significativas de la PIO. A diferencia de la inflamación ocular aguda

asociada con un trauma físico o una infección de la superficie exterior de la parte anterior del ojo, que requiere terapia a corto plazo del orden de pocas semanas, la infección y la inflamación de la parte posterior del ojo puede requerir tratamiento durante largos períodos de tiempo, generalmente, durante varios meses o más. El uso crónico de los corticosteroides aumenta significativamente el riesgo de sufrir elevaciones de la PIO. Además, también se sabe que el uso de los corticosteroides aumenta el riesgo de formación de cataratas de una manera dependiente de

la dosis y de la duración. Una vez que se desarrollan las cataratas, pueden progresar a pesar de la suspensión del tratamiento con corticosteroides.

La administración crónica de glucocorticoides también puede conducir a osteoporosis inducida por el fármaco mediante la supresión de la absorción intestinal del calcio y la inhibición de la formación de hueso. Otros efectos

secundarios adversos de la administración crónica de glucocorticoides incluyen hipertensión, hiperglucemia, hiperlipidemia (niveles elevados de triglicéridos) e hipercolesterolemia (niveles elevados de colesterol) debidas a los efectos de estos fármacos en los procesos metabólicos del organismo.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de proporcionar mejores compuestos farmacéuticos, composiciones y 25 procedimientos para modular la endoftalmitis.

Resumen de la invención

En general, la presente invención proporciona composiciones para su uso en un medicamento para modular la

endoftalmitis inflamatoria... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende una fluoroquinolona que tiene la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o una de sus sales, para su uso en un medicamento para modular la endoftalmitis inflamatoria en un sujeto, en la que dicha fluoroquinolona está presente en una cantidad eficaz para dicha modulación

en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo inferior no sustituidos, grupos

alquilo inferior sustituidos, grupos cicloalquilo, grupos arilo C5-C24 no sustituidos, grupos arilo C5-C24 sustituidos, grupos heteroarilo C5-C24 no sustituidos, grupos heteroarilo C5-C24 sustituidos y grupos que se pueden hidrolizar en organismos vivos; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupo amino no sustituido y grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alquilo inferior;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo inferior no sustituidos, grupos alquilo inferior sustituidos, grupos cicloalquilo, grupos alcoxilo inferior no sustituidos, grupos alcoxilo inferior sustituidos, grupos arilo C2-C24 no sustituidos, grupos arilo C5-C24 sustituidos, grupos heteroarilo C5-C24 no sustituidos, grupos heteroarilo C5-C24 sustituidos, grupos ariloxilo C5-C24 no sustituidos, grupos ariloxilo C5-C24 sustituidos, grupos heteroariloxilo C5-C24 no sustituidos, grupos heteroariloxilo C5-C24 sustituidos y grupos que se pueden hidrolizar en organismos vivos;

X se selecciona del grupo que consiste en átomos de halógeno; Y se selecciona del grupo que consiste en CH2, O, S, SO, SO2 y NR4, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo inferior no sustituidos, grupos alquilo inferior sustituidos y grupos cicloalquilo; y Z se selecciona del grupo que consiste en oxígeno y dos átomos de hidrógeno.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha endoftalmitis se selecciona del grupo que consiste en endoftalmitis post-operatoria, endoftalmitis post-traumática, endoftalmitis no infecciosa, panoftalmitis, endoftalmitis hematógena y combinaciones de las mismas.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha endoftalmitis comprende un resultado de una infección.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo C1-C5 sustituidos y no sustituidos, grupos cicloalquilo C3-C10, grupos arilo C5-C14 sustituidos y no sustituidos, grupos heteroarilo C5-C14 sustituidos y no sustituidos, y grupos que se pueden hidrolizar en organismos vivos; R2 se

selecciona del grupo que consiste en grupo amino no sustituido y grupos amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C5; y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo C1-C5 sustituidos y no sustituidos, grupos cicloalquilo C3-C10, grupos alcoxilo C1-C5 sustituidos y no sustituidos, grupos arilo C5-C14 sustituidos y no sustituidos, grupos heteroarilo C5-C14 sustituidos y no sustituidos, y grupos ariloxilo C5-C14 sustituidos y no sustituidos.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en grupos cicloalquilo C3-C10.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que X es Cl. 30

7. La composición de la reivindicación 6, en la que Y es CH2.

8. La composición de la reivindicación 6, en la que Z comprende dos átomos de hidrógeno.

9. La composición de la reivindicación 1, en la que Y es NH, Z es O y X es Cl.

10. La composición de la reivindicación 1, en la que el medicamento comprende una solución, emulsión, dispersión, suspensión, pomada o gel.

11. La composición de la reivindicación 1, en la que la fluoroquinolona o su sal está presente en una cantidad del aproximadamente 0, 0001% al 10% en peso de la composición.

12. La composición de la reivindicación 11, en la que la composición comprende además un agente antiinflamatorio

no esteroideo. 45


 

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