Composiciones y procedimientos para el diagnóstico y el tratamiento de tumores.

Un conjugado de anticuerpo y fármaco que comprende un anticuerpo que se une al polipéptidoantigénico diana asociado a tumores 193 (TAT193) de SEQ ID NO:

62 para uso en un procedimiento de tratamientoo prevención del cáncer de mama, en que el procedimiento comprende la inhibición del crecimiento de una célulatumoral de mama que expresa en exceso dicho polipéptido TAT193, en comparación con una célula de mama notumoral, en que el anticuerpo se selecciona del grupo que consta de anticuerpos dirigidos contra TAT193 yfragmentos de unión a antígenos de los mismos, en que dicho anticuerpo dirigido contra TAT193 se conjuga con unmaitansinoide, una caliqueamicina o un agente inhibidor del crecimiento que se selecciona del grupo que consta deinhibidores de topoisomerasa II, taxanos, agentes alquilantes de ADN, vincristina, etopósido, ara-C, doxorrubicina,epirrubicina, daunorrubicina, bleomicina, tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, paclitaxel ydocetaxel.

Composiciones y procedimientos para el diagnostico y el tratamiento de tumores. 5 CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se dirige a composiciones de sustancias utiles para el diagnostico y el tratamiento de tumores en mamiferos y a procedimientos para el uso de estas composiciones de sustancias para estos fines.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION [0002] Los tumores malignos (canceres) son la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos despues de las enfermedades cardiacas (Boring y col., CA Cancel, J. Clin. 43: 7 (1993) ) . El cancer se caracteriza por el aumento del numero de celulas anormales o neoplasicas derivadas de un tejido normal que proliferan para formar una masa tumoral, la invasion de los tejidos adyacentes por estas celulas tumorales neoplasicas y la generacion de celulas malignas que eventualmente se propagan por medio del sistema circulatorio o linfatico a los ganglios linfaticos regionales y a lugares distantes a traves de un proceso denominado metastasis. En un estado canceroso, una celula prolifera en condiciones en las que las celulas normales no crecerian. El cancer se manifiesta en una amplia diversidad de formas, caracterizadas por distintos grados de invasividad y agresividad. [0003] En un intento de descubrir dianas celulares eficaces para el diagnostico y el tratamiento del cancer, los investigadores han perseguido la identificacion de polipeptidos transmembranales u asociados a la membrana de cualquier otra forma, que se expresen especificamente en la superficie de uno o mas tipos concretos de celulas cancerosas, en comparacion con una o mas celulas normales no cancerosas. A menudo, tales polipeptidos asociados a la membrana se expresan mas abundantemente en la superficie de las celulas cancerosas en comparacion con la superficie de las celulas no cancerosas. La identificacion de tales polipeptidos antigenicos de la superficie celular asociados con tumores ha dado lugar a la capacidad de reconocer especificamente celulas cancerosas como diana para su destruccion por medio de tratamientos a base de anticuerpos. A este respecto, se senala que el tratamiento a base de anticuerpos ha demostrado ser muy eficaz en el caso de ciertos canceres. Por ejemplo, HERCEPTIN® y RITUXAN® (ambos de Genentech Inc., South San Francisco, California) son anticuerpos usados con exito para el tratamiento del cancer de mama y del linfoma no Hodgkin, respectivamente. Mas especificamente, HERCEPTIN® es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante que se une selectivamente al dominio extracelular del receptor 2 del factor de crecimiento epidermico humano (HER2) , un protooncogen. En el 25-30 % de los canceres de mama primarios se observa una expresion en exceso de la proteina HER2. RITUXAN® es un anticuerpo monoclonal quimerico murino/humano obtenido por ingenieria genetica y dirigido contra el antigeno CD20 que se encuentra en la superficie de los linfocitos B normales y malignos. Estos dos anticuerpos se producen de manera recombinante en celulas CHO.

En otro intento de descubrir dianas celulares eficaces para el diagnostico y el tratamiento del cancer, los investigadores han perseguido la identificacion de (1) polipeptidos no asociados con la membrana producidos especificamente por uno o mas tipos concretos de celulas cancerosas en comparacion con uno o mas tipos concretos de celulas normales no cancerosas, (2) polipeptidos producidos por celulas cancerosas con un nivel de expresion significativamente superior al de una o mas celulas normales no cancerosas o (3) polipeptidos cuya 45 expresion se limita especificamente solo a un unico (o un numero muy limitado de diferentes) tipo (s) de tejido, tanto en un estado canceroso como no canceroso (por ejemplo, tejido de prostata normal y tejido tumoral de prostata) . Tales polipeptidos pueden permanecer localizados intracelularmente o pueden ser secretados por la celula cancerosa. Ademas, tales polipeptidos pueden ser expresados, no por la celula cancerosa en si misma, sino mas bien por celulas que producen y/o secretan polipeptidos con un efecto estimulante o de aumento del crecimiento 50 sobre las celulas cancerosas. Tales polipeptidos secretados son frecuentemente proteinas que proporcionan a las celulas cancerosas una ventaja de crecimiento sobre las celulas normales e incluyen, por ejemplo, factores angiogenicos, factores de adhesion celular, factores de crecimiento y similares. Es de esperar que la identificacion de antagonistas de tales polipeptidos no asociados a la membrana sirva para la obtencion de agentes terapeuticos eficaces para el tratamiento de tales canceres. Ademas, la identificacion del patron de expresion de tales 55 polipeptidos seria util para el diagnostico de canceres concretos en mamiferos. [0005] A pesar de los avances anteriormente identificados en el tratamiento del cancer en mamiferos, existe una gran necesidad de agentes de diagnostico y tratamiento adicionales, capaces de detectar la presencia de tumores en un mamifero e inhibir eficazmente el crecimiento celular neoplasico, respectivamente. Por consiguiente,

un objetivo de la presente invencion es la identificacion de: (1) polipeptidos asociados a la membrana celular que se expresen mas abundantemente en uno o mas tipos de celulas cancerosas en comparacion con celulas normales u otros tipos de celulas cancerosas diferentes, (2) polipeptidos no asociados a la membrana producidos especificamente por uno o mas tipos concretos de celulas cancerosas (o por otras celulas que producen polipeptidos 5 con un efecto estimulante del crecimiento de las celulas cancerosas) , en comparacion con uno o mas tipos concretos de celulas normales no cancerosas, (3) polipeptidos no asociados a la membrana producidos por celulas cancerosas con un nivel de expresion significativamente superior al de una o mas celulas normales no cancerosas o (4) polipeptidos cuya expresion se limite especificamente solo a un unico (o un numero muy limitado de diferentes) tipo (s) de tejido, tanto en un estado canceroso como no canceroso (por ejemplo, tejido de prostata normal y tejido 10 tumoral de prostata) y el uso de estos polipeptidos, y los acidos nucleicos que los codifican, para producir composiciones de sustancias utiles en el tratamiento terapeutico y en la deteccion diagnostica del cancer en mamiferos. Tambien es un objetivo de la presente invencion la identificacion de polipeptidos asociados a la membrana celular, secretados o intracelulares, cuya expresion se limite a un unico o a un numero muy limitado de tejidos y el uso de estos polipeptidos, y los acidos nucleicos que los codifican, para producir composiciones de sustancias utiles en el tratamiento terapeutico y en la deteccion diagnostica del cancer en mamiferos.

RESUMEN DE LA INVENCION

A. Realizaciones [0006] En la presente memoria descriptiva, los solicitantes describen por primera vez la identificacion de diversos polipeptidos celulares (y los acidos nucleicos que los codifican o fragmentos de los mismos) que se expresan en la superficie de uno o mas tipos de celulas cancerosas o son expresados por estos en mayor grado que sobre la superficie de uno o mas tipos de celulas normales no cancerosas o son expresados por estos.

Alternativamente, tales polipeptidos son expresados por celulas que producen y/o secretan polipeptidos con un efecto estimulante o de aumento del crecimiento sobre las celulas cancerosas. De nuevo, alternativamente, puede que tales polipeptidos no sean expresados en exceso por las celulas tumorales en comparacion con las celulas normales del mismo tipo de tejido, sino que mas bien pueden ser expresados especificamente tanto por las celulas tumorales como por las celulas normales de solo un unico tipo o de un numero muy limitado de tipos de tejido (preferentemente, tejidos no esenciales para la vida, por ejemplo, prostata, etc.) . Todos los polipeptidos anteriores se denominan en este documento polipeptidos antigenicos diana asociados a tumores (polipeptidos 'TATquot;) y se espera que sirvan como dianas eficaces para el tratamiento y el diagnostico del cancer en mamiferos.

Por consiguiente, la presente descripcion se refiere a una molecula de acido nucleico aislada con una secuencia nucleotidica que codifica un polipeptido antigenico diana asociado a tumores o un fragmento del mismo (un polipeptido 'TATquot;) .

En ciertos aspectos, la molecula de acido nucleico aislada comprende una secuencia nucleotidica con al menos aproximadamente el º0 % de identidad de secuencia de acido nucleico, alternativamente al menos 40 aproximadamente el º1 %, 2 %, º3 %, 4 %, º5 %, 6 %, 7 %, %, º9 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93%, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 9º %, 99 % o el 100 % de identidad de secuencia de acido nucleico con (a) una molecula de ADN que codifica un polipeptido TAT de longitud completa con una secuencia aminoacidica segun se desvela en... [Seguir leyendo]

1. Un conjugado de anticuerpo y farmaco que comprende un anticuerpo que se une al polipeptido antigenico diana asociado a tumores 193 (TAT193) de SEQ ID NO:62 para uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion del cancer de mama, en que el procedimiento comprende la inhibicion del crecimiento de una celula tumoral de mama que expresa en exceso dicho polipeptido TAT193, en comparacion con una celula de mama no tumoral, en que el anticuerpo se selecciona del grupo que consta de anticuerpos dirigidos contra TAT193 y fragmentos de union a antigenos de los mismos, en que dicho anticuerpo dirigido contra TAT193 se conjuga con un maitansinoide, una caliqueamicina o un agente inhibidor del crecimiento que se selecciona del grupo que consta de inhibidores de topoisomerasa II, taxanos, agentes alquilantes de ADN, vincristina, etoposido, ara-C, doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, bleomicina, tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, paclitaxel y docetaxel.

2. Un conjugado de anticuerpo y farmaco que comprende un anticuerpo que se une al polipeptido antigenico diana asociado a tumores 193 (TAT193) de SEQ ID NO:62 para uso en un procedimiento de tratamiento de un tumor canceroso de mama que comprende celulas que expresan en exceso dicho polipeptido TAT193 en un mamifero, en comparacion con una celula de mama no tumoral, en que el anticuerpo se selecciona del grupo que consta de anticuerpos dirigidos contra TAT193 y fragmentos de union a antigenos de los mismos, en que dicho anticuerpo dirigido contra TAT193 se conjuga con un maitansinoide, una caliqueamicina o un agente inhibidor del crecimiento que se selecciona del grupo que consta de inhibidores de topoisomerasa II, taxanos, agentes alquilantes de ADN, vincristina, etoposido, ara-C, doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, bleomicina, tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, paclitaxel y docetaxel.

3. Un conjugado de anticuerpo y farmaco que comprende un anticuerpo que se une al polipeptido antigenico diana asociado a tumores 193 (TAT193) de SEQ ID NO:62 para uso en un procedimiento de prevencion o tratamiento de un trastorno proliferativo de mama asociado con un aumento de la expresion o la actividad de dicho polipeptido TAT193, en comparacion con una celula de mama normal, en que el anticuerpo se selecciona del grupo que consta de anticuerpos dirigidos contra TAT193 y fragmentos de union a antigenos de los mismos, en que dicho anticuerpo dirigido contra TAT193 se conjuga con un maitansinoide, una caliqueamicina o un agente inhibidor del crecimiento que se selecciona del grupo que consta de inhibidores de topoisomerasa II, taxanos, agentes alquilantes de ADN, vincristina, etoposido, ara-C, doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, bleomicina, tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, paclitaxel y docetaxel.

4. El conjugado de anticuerpo y farmaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o el uso en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal dirigido contra TAT193.

5. El conjugado de anticuerpo y farmaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que dicho anticuerpo dirigido contra TAT193 se conjuga con un maitansinoide o una caliqueamicina.

6. Una composicion farmaceutica que comprende un conjugado de anticuerpo y farmaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en un procedimiento de tratamiento de prevencion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en mezcla con un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

7. Un kit que comprende: (a) una composicion farmaceutica de la reivindicacion 6; y (b) un prospecto o etiqueta que indican un uso beneficioso para dicha composicion farmaceutica en el tratamiento del cancer de mama.

º. Uso de un conjugado de anticuerpo y farmaco que comprende un anticuerpo que se une al polipeptido antigenico diana asociado a tumores 193 (TAT193) de SEQ ID NO:62 en la fabricacion de un medicamento para la inhibicion del crecimiento de una celula tumoral de mama que expresa en exceso dicho polipeptido TAT193, en comparacion con una celula de mama no tumoral, en que el anticuerpo se selecciona del grupo que consta de anticuerpos dirigidos contra TAT193 y fragmentos de union a antigenos de los mismos y en que dicho anticuerpo se conjuga con un maitansinoide, una caliqueamicina o un agente inhibidor del crecimiento que se selecciona del grupo que consta de inhibidores de topoisomerasa II, taxanos, agentes alquilantes de ADN, vincristina, etoposido, ara-C, doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, bleomicina, tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, paclitaxel y docetaxel.

9. Uso de un conjugado de anticuerpo y farmaco que comprende un anticuerpo que se une al polipeptido antigenico diana asociado a tumores 193 (TAT193) de SEQ ID NO:62 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un tumor canceroso de mama que comprende celulas que expresan en exceso dicho polipeptido TAT193 en un mamifero, en comparacion con una celula de mama no cancerosa, en que el anticuerpo se selecciona del grupo que consta de anticuerpos dirigidos contra TAT193 y fragmentos de union a antigenos de los mismos y en que dicho anticuerpo se conjuga con un maitansinoide, una caliqueamicina o un agente inhibidor del crecimiento que se selecciona del grupo que consta de inhibidores de topoisomerasa II, taxanos, agentes alquilantes de ADN, vincristina, etoposido, ara-C, doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, bleomicina, tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, paclitaxel y docetaxel.

10. Uso de un conjugado de anticuerpo y farmaco que comprende un anticuerpo que se une al polipeptido antigenico diana asociado a tumores 193 (TAT193) de SEQ ID NO:62 en la fabricacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de un trastorno proliferativo de mama asociado con un aumento de la expresion o la actividad de dicho polipeptido TAT193, en comparacion con una celula de mama normal, en que el anticuerpo se selecciona del grupo que consta de anticuerpos dirigidos contra TAT193 y fragmentos de union a antigenos de los mismos y en que dicho anticuerpo se conjuga con un maitansinoide, una caliqueamicina o un agente inhibidor del crecimiento que se selecciona del grupo que consta de inhibidores de topoisomerasa II, taxanos, agentes alquilantes de ADN, vincristina, etoposido, ara-C, doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, bleomicina, tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, paclitaxel y docetaxel.

11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones a 10, en que el conjugado de anticuerpo y farmaco que comprende un anticuerpo dirigido contra TAT193 es segun se define en las reivindicaciones 4 o 5.