Un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido diana antigénica asociada a tumor 201 (TAT 201) de SEQ ID NO:

92 mostrada en la Figura 2 para su uso en un procedimiento de tratamiento inhibiendo el crecimiento de una célula de tumor de colon canceroso que expresa dicho polipéptido TAT 201, en el que el anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-TAT 201 y fragmentos de unión a antígeno de los mismos.

Composiciones y procedimientos para el diagnóstico y tratamiento de tumor

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones de materia útiles para el diagnóstico y el tratamiento de tumor en mamíferos y a procedimientos de uso de aquellas composiciones de materia para los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los tumores malignos (cánceres) son la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos, después de la enfermedad cardíaca (Boring y col., CA Cancel J. Clin. 43:7 (1993) ) . El cáncer se caracteriza por el aumento en el número de células anormales o neoplásicas derivadas de un tejido normal que proliferan para formar una masa tumoral, la invasión de tejidos adyacentes por estas células tumorales neoplásicas y la generación de células malignas que eventualmente se diseminan por la sangre o el sistema linfático a ganglios linfáticos regionales y a sitios distantes por un proceso llamado metástasis. En un estado canceroso, una célula prolifera en condiciones en las que no crecerían células normales. El cáncer se manifiesta por sí mismo en una amplia variedad de formas, caracterizadas por diferentes grados de invasividad y agresividad.

En intentos por descubrir dianas celulares eficaces para el diagnóstico y la terapia del cáncer, los investigadores han buscado identificar polipéptidos transmembrana o de otro modo asociados a la membrana que se expresan específicamente sobre la superficie de uno o más tipos particulares de célula cancerosa con respecto a sobre una o más células no cancerosas normales. Frecuentemente, tales polipéptidos asociados a membrana se expresan más abundantemente sobre la superficie de las células cancerosas en comparación con sobre la superficie de las células no cancerosas. La identificación de tales polipéptidos de antígeno de superficie celular asociado a tumor ha dado lugar a la capacidad para elegir específicamente como diana células cancerosas para la destrucción por terapias basadas en anticuerpos. A este respecto se observa que la terapia basada en anticuerpos ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de ciertos cánceres. Por ejemplo, HERCEPTIN® y RITUXAN® (ambos de Genentech Inc., South San Francisco, California) son anticuerpos que se han usado satisfactoriamente para tratar cáncer de mama y linfoma no Hodgkin, respectivamente. Más específicamente, HERCEPTIN® es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante que se une selectivamente al dominio extracelular del protooncogén del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) . Se observa la expresión en exceso de la proteína HER2 en el 25-30% de cánceres de mama primarios. RITUXAN® es un anticuerpo monoclonal murino/humano quimérico genéticamente manipulado dirigido contra el antígeno CD20 encontrado sobre la superficie de linfocitos B normales y malignos. Ambos de estos anticuerpos son recombinantemente producidos en células CHO.

En otros intentos por descubrir dianas celulares eficaces para el diagnóstico y la terapia del cáncer, los investigadores han buscado identificar (1) polipéptidos asociados a no membrana que se producen específicamente por uno o más tipos particulares de célula (s) cancerosa (s) con respecto a por uno o más tipos particulares de célula (s) normal (es) no cancerosa (s) , (2) polipéptidos que se producen por células cancerosas a un nivel de expresión que es significativamente superior al de una o más células no cancerosas normales, o (3) polipéptidos cuya expresión está específicamente limitada a sólo un único tipo de tejido (o número muy limitado de diferentes) tipos de tejidos en el estado tanto canceroso como no canceroso (por ejemplo, tejido de próstata normal y de tumor de próstata) . Tales polipéptidos pueden permanecer intracelularmente localizados o pueden ser secretados por la célula cancerosa. Además, tales polipéptidos pueden ser expresados no por la propia célula cancerosa, sino más bien por células que producen y/o secretan polipéptidos que tienen un efecto potenciador o que mejora el crecimiento sobre células cancerosas. Tales polipéptidos secretados son frecuentemente proteínas que proveen a las células cancerosas de una ventaja de crecimiento con respecto a células normales e incluyen cosas como, por ejemplo, factores angiogénicos, factores de adhesión celular, factores de crecimiento y similares. Cabría esperar que la identificación de antagonistas de tales polipéptidos asociados a no membrana sirviera de agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de tales cánceres. Además, la identificación del patrón de expresión de tales polipéptidos sería útil para el diagnóstico de cánceres particulares en mamíferos.

A pesar de los avances anteriormente identificados en la terapia del cáncer de mamífero, hay una gran necesidad de agentes de diagnóstico y terapéuticos adicionales que puedan detectar la presencia de tumor en un mamífero e inhibir eficazmente el crecimiento celular neoplásico, respectivamente. Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención identificar: (1) polipéptidos asociados a la membrana celular que se expresan más abundantemente sobre uno o más tipos de células cancerosas con respecto a sobre células normales o sobre otras células cancerosas diferentes, (2) polipéptidos asociados a no membrana que se producen específicamente por uno

o más tipos particulares de células cancerosas (o por otras células que hace que los polipéptidos tengan un efecto potenciador sobre el crecimiento de células cancerosas) con respecto a por uno o más tipos particulares de células normales no cancerosas, (3) polipéptidos asociados a no membrana que son producidos por células cancerosas a un nivel de expresión que es significativamente superior al de una o más células normales no cancerosas, o (4) polipéptidos cuya expresión está específicamente limitada a sólo un único tipo de tejido (o número muy limitado de diferentes) tipos de tejidos en el estado tanto canceroso como no canceroso (por ejemplo, tejido de próstata normal y de tumor de próstata) , y usar aquellos polipéptidos, y sus ácidos nucleicos codificantes, para producir composiciones de materia útiles en el tratamiento terapéutico y la detección diagnóstica de cáncer en mamíferos. También es un objetivo de la presente invención identificar polipéptidos asociados a la membrana celular, secretados o intracelulares cuya expresión está limitada a un único tejido o número muy limitado de tejidos, y usar aquellos polipéptidos, y sus ácidos nucleicos codificantes, para producir composiciones de materia útiles en el tratamiento terapéutico y la detección diagnóstica de cáncer en mamíferos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

A. Realizaciones

En la presente memoria descriptiva los solicitantes describen la identificación de diversos polipéptidos celulares (y sus ácidos nucleicos codificantes o fragmentos de los mismos) que se expresan a un mayor grado sobre la superficie de o por uno o más tipos de células cancerosas con respecto a sobre la superficie de o por uno o más tipos de células no cancerosas normales. Alternativamente, tales polipéptidos son expresados por células que producen y/o secretan polipéptidos que tienen un efecto potenciador o de mejora del crecimiento sobre células cancerosas. De nuevo alternativamente, puede que tales polipéptidos no sean expresados en exceso por células tumorales con respecto a células normales del mismo tipo de tejido, sino que puedan ser específicamente expresados por tanto células tumorales como células normales de sólo un único tejido o número de tipos de tejido muy limitado (preferentemente tejidos que no son esenciales para la vida, por ejemplo, próstata, etc.) . Todos los polipéptidos anteriores se denominan en el presente documento polipéptidos diana antigénica asociada a tumor (“Tumor-associated Antigenic Target) (polipéptidos “TAT”) y se espera que sirvan de dianas eficaces para terapia del cáncer y diagnóstico en mamíferos.

En el presente documento se desvela una molécula de ácido nucleico aislada que tiene una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido diana antigénica asociada a tumor o fragmento del mismo (un polipéptido “TAT”) .

En ciertos aspectos, la molécula de ácido nucleico aislada comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos aproximadamente el 80% de identidad de secuencias de ácidos nucleicos, alternativamente al menos aproximadamente el 81%, 82%, 83%,... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido diana antigénica asociada a tumor 201 (TAT 201) de SEQ ID NO: 92 mostrada en la Figura 2 para su uso en un procedimiento de tratamiento inhibiendo el crecimiento de una célula de tumor de colon canceroso que expresa dicho polipéptido TAT 201, en el que el anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-TAT 201 y fragmentos de unión a antígeno de los mismos.

2. Un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido diana antigénica asociada a tumor 201 (TAT 201) de SEQ ID NO: 92 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un tumor de colon canceroso que comprende células que expresan dicho polipéptido TAT en un mamífero, en el que el anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-TAT 201 y fragmentos de unión a antígeno de los mismos.

3. Un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido diana antigénica asociada a tumor 201 (TAT 201) de SEQ ID NO: 92 para su uso en un procedimiento de prevención o tratamiento de un trastorno proliferativo de colon asociado a un aumento de la expresión de dicho polipéptido TAT 201, en el que el anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-TAT 201 y fragmentos de unión a antígeno de los mismos.

4. Una composición farmacéutica para tratar un tumor de colon canceroso que expresa un polipéptido diana antigénica asociada a tumor 201 (TAT 201) de SEQ ID NO: 92, composición que comprende una cantidad eficaz de un anticuerpo que se une específicamente a dicho polipéptido TAT en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicho anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-TAT y fragmentos de unión a antígeno de los mismos.

5. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la composición de la reivindicación 4, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo anti-TAT 201.

6. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la composición de la reivindicación 4, en el que dicho anticuerpo anti-TAT

o fragmento de unión a antígeno del mismo está conjugado con un agente inhibidor del crecimiento o agente citotóxico, por ejemplo, una toxina.

7. El anticuerpo o composición de la reivindicación 6, en el que dicha toxina está seleccionada del grupo que consiste en maitansinoide, caliqueamicina, isótopos radiactivos y enzimas nucleolíticas.

8. Uso de un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido diana antigénica asociada a tumor 201 (TAT 201) de SEQ ID NO: 92 en la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de una célula de tumor de colon canceroso que expresa dicho polipéptido TAT 201, en el que el anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-TAT 201 y fragmentos de unión a antígeno de los mismos.

9. Uso de un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido diana antigénica asociada a tumor 201 (TAT 201) de SEQ ID NO: 92 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor de colon canceroso que comprende células que expresan dicho polipéptido TAT en un mamífero, en el que el anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-TAT 201 y fragmentos de unión a antígeno de los mismos.

10. Uso de un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido diana antigénica asociada a tumor 201 (TAT 201) de SEQ ID NO: 92 en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno proliferativo de colon asociado a un aumento de la expresión de dicho polipéptido TAT 201, en el que el anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-TAT 201 y fragmentos de unión a antígeno de los mismos.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el anticuerpo y uso son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.

12. Un procedimiento de diagnosticar la presencia de un tumor de colon en un mamífero, en el que el procedimiento comprende detectar el nivel de expresión de un gen que codifica un polipéptido TAT 201 de SEQ ID No. 92 (a) en una muestra de prueba de células de tejido de colon obtenidas de dicho mamífero, y (b) en una muestra de control de células no cancerosas normales conocidas del mismo origen o tipo de tejido, en el que un mayor nivel de expresión del polipéptido TAT 201 en la muestra de prueba, con respecto a la muestra de control, es indicativo de la presencia de tumor de colon en el mamífero del que se obtuvo la muestra de prueba.

13. Un procedimiento de diagnosticar la presencia de un tumor en un mamífero, en el que el procedimiento comprende (a) poner en contacto una muestra de prueba que comprende células de tejido obtenidas del mamífero con un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un

polipéptido TAT 201 de SEQ ID No. 92 y (b) detectar la formación de un complejo entre el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo y un polipéptido TAT 201 de SEQ ID No. 92 en la muestra de prueba, en el que la formación de un complejo es indicativa de la presencia de un tumor de colon en el mamífero.

14. El procedimiento de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que el anticuerpo o fragmento de 10 unión a antígeno del mismo está marcado detectablemente.

15. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo está unido a un soporte sólido