Composiciones para tratar el cáncer.

Vincristina encapsulada en liposomas para su uso en un método para tratar un cáncer,

en la que los liposomas comprenden esfingomielina y colesterol en una proporción de entre 75/25% molar de esfingomielina/% molar de colesterol y and 50/50% molar de esfingomielina/% molar de colesterol, y vincristina a una concentración de 0,1 a 0,5 mg/ml, y en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra por vía intravenosa a una dosificación mayor que 1,4 mg/m2.

Composiciones para tratar el cáncer Campo de la invención Esta invención se refiere a composiciones para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero y, en particular, formas de neoplasias en recaída.

Antecedentes de la invención A pesar de años de investigación en el desarrollo de nuevos métodos de tratamiento, los cánceres del sistema linfático, o linfomas, siguen siendo bastante comunes. Por ejemplo, más de 60.000 personas en EEUU son diagnosticadas con linfoma cada año, que incluyen más de 55.000 de linfoma no hodgkiniano (NHL) , y esta cifra está aumentando constantemente. Además, la prognosis de los que padecen estas enfermedades a menudo es mala, puesto que las tasas de supervivencia de los pacientes con linfoma siguen siendo bajas. Evidentemente, son necesarios nuevos métodos para tratar estas enfermedades.

Aunque los tratamientos tradicionales para el linfoma generalmente dependen del tipo de linfoma, así como de la historia médica del paciente, el tratamiento de primera línea de muchos linfomas generalmente incluye quimioterapia. Esta quimioterapia a menudo supone la administración de un "cóctel" de compuestos, por ejemplo, la formulación CHOP, que incluye ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, y prednisona. Además, ciertos tratamientos de primera línea del cáncer también incluyen otras formas de terapia del cáncer, tales como terapia de radiación.

En muchos casos, los pacientes responden inicialmente a estos tratamientos de primera línea, pero después sufren una recaída, es decir, un tumor vuelve a aparecer o a crecer. Después de una de estas recaídas, los pacientes a menudo son tratados con más quimioterapia, por ejemplo, con CHOP o con otras formulaciones o, en algunos casos, los pacientes son tratados con otros procedimientos, tales como transplante de médula ósea. De nuevo, en muchos casos, los pacientes responden inicialmente a estos otros tratamientos, pero después sufren otra recaída. En general, cuantas más recaídas sufre el paciente, menos acuerdo existe en la técnica con respecto a un tratamiento óptimo posterior. En otros casos, un paciente no responde en absoluto a un tratamiento, incluso inicialmente, y por tanto se indica que tiene un cáncer refractario. También en estos casos existe poco acuerdo en la técnica con respecto a un tratamiento óptimo posterior.

Los alcaloides aislados a partir de la planta de vincapervinca de Madagascar (Vinca rosea) , denominados "vinca alcaloides, " han demostrado ser eficaces para los tratamientos de primera línea de muchos tipos de linfomas, leucemia y otros cánceres. Uno de esos vinca alcaloides, la vincristina, se incluyen en la formulación quimioterapéutica común CHOP. La vincristina, que despolimeriza los microtúbulos y, por tanto, inhibe la proliferación celular, se administra en su forma libre en CHOP. Se ha descrito la vincristina encapsulada en liposomas (véase, por ejemplo, la patente de EEUU 5.741.516, o la patente de EEUU nº 5.714.163) . En concreto, estas patentes analizan el uso de la vincristina encapsulada en fosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina, o esfingomielina, además de colesterol. Sin embargo, esta tecnología nunca ha tenido éxito en aplicaciones clínicas. En efecto, siguen existiendo importantes incertidumbres teóricas y prácticas, que incluyen incertidumbres con respecto a la biodistribución, toxicidad y eficacia.

Las formulaciones de fármacos encapsulados en lípidos pueden proporcionar ventajas frente a los métodos de administración de fármacos tracionales. Por ejemplo, algunas formulaciones basadas en lípidos proporcionan una semividas más largas in vivo, un mejor transporte dirigido a tejidos, y una menor toxicidad. Se han descrito numerosos métodos para la formulación de vehículos de administración de fármacos basados en lípidos (véase, por ejemplo, la patente de EEUU 5.741.516) . Sin embargo, ningún estudio ha demostrado que estas formulaciones de vinca alcaloides encapsulados en liposomas ofrecen alguna ventaja frente a los tratamientos previos, o que tengan eficacia en el tratamiento in vivo del cáncer en un paciente. Así, en la técnica siguen siendo necesarios nuevos métoso para tratar estas enfermedades. De modo bastante sorprendente, la presente invención proporciona vincristina encapsulada en liposomas para su uso en estos métodos.

Webb et al., 1995, British Journal of Cancer, 72, 896-904, describen el desarrollo de una formulación liposómica de vincristina con mejor estabilidad y propiedades biológicas.

El documento US 5.595.756 describe composiciones liposómicas que encapsulan agentes bioactivos y tienen mejor longevidad en la circulación.

Sumario de la invención Ahora se ha descubierto que los vinca alcaloides encapsulados en liposomas, tales como vincristina, son especialmente eficaces en el tratamiento de primera línea de la neoplasia, así como para el tratamiento de formas de neoplasias en recaída, en particular para linfomas, tales como linfomas no hodgkinianos. Por tanto, en la presente se proporciona vincristina encapsulada en liposomas para su uso en métodos para el tratamiento de estos y otros cánceres.

En un aspecto, esta invención proporciona:

(1) Vincristina encapsulada en liposomas para su uso en un método para tratar un cáncer, en la que los liposomas comprenden esfingomielina y colesterol en una proporción de entre 75/25% molar de esfingomielina/% molar de colesterol y and 50/50% molar de esfingomielina/% molar de colesterol, y vincristina a una concentración de 0, 1 a 0, 5 mg/ml, y en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra por vía intravenosa a una dosificación mayor que 1, 4 mg/m2.

(2) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de (1) , en la que la proporción de esfingomielina a colesterol está entre 70/30 y 55/45% molar de esfingomielina/% molar de colesterol, o aproximadamente 55/45% molar de esfingomielina/% molar de colesterol.

(3) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de (1) o (2) , en la que la concentración de vincristina es de 0, 15 a 0, 2 mg/ml.

(4) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de (1) , (2) , o (3) , en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra a una dosificación de 1, 5 mg/m2, 2, 0 mg/m2, o 2, 4 mg/m2.

(5) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de las anteriores reivindicaciones (1) - (4) , en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra a una dosis de 3 a 6 mg.

(6) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de (1) - (5) , en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra durante hasta 12 sesiones de tratamiento.

(7) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de (1) - (6) , en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra una vez cada 7 a 21 días, o cada 14 días.

(8) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de (6) , en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra mediante infusión intravenosa a lo largo de 30 minutos, a lo largo de 60 minutos, o a lo largo de 90 minutos o más.

(9) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de (6) , en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra mediante infusión intravenosa cada 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21 o 28 días, o cada 7 a 21 días.

(10) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de (1) - (9) , en la que el cáncer es un linfoma, leucemia o mieloma, o es un linfoma no hodgkiniano (NHL) o leucemia linfocítica aguda (ALL) .

(11) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de (1) - (10) , en la que dicha vincristina encapsulada en liposomas se coadministra con al menos otro compuesto o terapia.

(12) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de (11) , en la que dicho otro compuesto o terapia se selecciona de terapia de radiación, transplante de médula ósea, terapia hormonal, cirugía, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona, un taxano, una camptotecina, una podofilina, un anticuerpo antitumoral, un fármaco antisentido, y una vacuna antitumoral.

(13) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de (12) , en la que dicho otro compuesto o terapia se selecciona del grupo que consiste en ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona, y sus combinaciones.

(14) La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de (1) - (13) , en la que dicha vincristina encapsulada en liposomas se coadministra con un tratamiento para la neurotoxicidad.

(15) La vincristina... [Seguir leyendo]

1. Vincristina encapsulada en liposomas para su uso en un método para tratar un cáncer, en la que los liposomas comprenden esfingomielina y colesterol en una proporción de entre 75/25% molar de esfingomielina/% molar de colesterol y and 50/50% molar de esfingomielina/% molar de colesterol, y vincristina a una concentración de 0, 1 a 0, 5 mg/ml, y en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra por vía intravenosa a una dosificación mayor que 1, 4 mg/m2.

2. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de la reivindicación 1, en la que la proporción de esfingomielina a colesterol está entre 70/30 y 55/45% molar de esfingomielina/% molar de colesterol, o aproximadamente 55/45% molar de esfingomielina/% molar de colesterol.

3. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de la reivindicación 1º 2, en la que la concentración de vincristina es de 0, 15 a 0, 2 mg/ml.

4. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra a una dosificación de 1, 5 mg/m2, 2, 0 mg/m2, o 2, 4 mg/m2.

5. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra a una dosis de 3 a 6 mg.

6. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra durante hasta 12 sesiones de tratamiento.

7. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra una vez cada 7 a 21 días, o cada 14 días.

8. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de la reivindicación 6, en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra mediante infusión intravenosa a lo largo de 30 minutos, a lo largo de 60 minutos, o a lo largo de 90 minutos o más.

9. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de la reivindicación 6, en la que la vincristina encapsulada en liposomas se administra mediante infusión intravenosa cada 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21 o 28 días, o cada 7 a 21 días.

10. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el cáncer es un linfoma, leucemia o mieloma, o es un linfoma no hodgkiniano (NHL) o leucemia linfocítica aguda (ALL) .

11. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha vincristina encapsulada en liposomas se coadministra con al menos otro compuesto o terapia.

12. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de la reivindicación 11, en la que dicho otro compuesto o terapia se selecciona de terapia de radiación, transplante de médula ósea, terapia hormonal, cirugía, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona, un taxano, una camptotecina, una podofilina, un anticuerpo antitumoral, un fármaco antisentido, y una vacuna antitumoral.

13. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de la reivindicación 11, en la que dicho otro compuesto o terapia se selecciona del grupo que consiste en ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona, y sus combinaciones.

14. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha vincristina encapsulada en liposomas se coadministra con un tratamiento para la neurotoxicidad.

15. La vincristina encapsulada en liposomas para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha vincristina es sulfato de vincristina.

16. El uso de vincristina encapsulada en liposomas para la preparación de un medicamento para tratar un cáncer, en el que los liposomas comprenden esfingomielina y colesterol en una proporción de entre 75/25% molar de esfingomielina/% molar de colesterol y and 50/50% molar de esfingomielina/% molar de colesterol, y vincristina a una concentración de 0, 1 a 0, 5 mg/ml, y en el que la vincristina encapsulada en liposomas se formula para la administración intravenosa a una dosificación mayor que 1, 4 mg/m2.