Composiciones orales de liberación controlada que comprenden un compuesto de vitamina D y un soporte céreo.

25-hidroxivitamina D para su uso en el tratamiento de hiperparatiroidismo mediante liberación controlada,

en donde la 25-hidroxivitamina D se administra por vía oral

Composiciones orales de liberación controlada que comprenden un compuesto de vitamina D y un soporte céreo

Antecedentes

Campo de la divulgación

La divulgación se refiere en general a composiciones farmacéuticas de liberación controlada. Más particularmente, la invención se refiere a una formulación de liberación controlada para la administración oral de un compuesto de vitamina D.

Breve descripción de la tecnología relacionada

El colecalciferol y el ergocalciferol (se denominan colectivamente como "vitamina D") son precursores secoesteroides liposolubles para prohormonas de vitamina D. Los metabolitos de vitamina D conocidos como 25- hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 (denominados colectivamente en el presente documento "25- hldroxlvitamina D") son prohormonas esteroideas liposolubles para hormonas de vitamina D que contribuyen al mantenimiento de los niveles normales de calcio y fósforo en el torrente sanguíneo.

El colecalciferol y ergocalciferol normalmente están presentes en concentraciones estables, bajas en la sangre humana. Se producen aumentos ligeros, si hay alguno, en los niveles de vitamina D en sangre después de las comidas ya que las dietas sin suplementar tienen bajo contenido en vitamina D, incluso las que contienen alimentos enriquecidos con vitamina D. Casi todo el suministro de vitamina D humana viene de alimentos enriquecidos, exposición a la luz del sol o de suplementos alimenticios, volviéndose la última fuente cada vez más importante. Los niveles en sangre de vitamina D suben solo gradualmente, si acaso, después de la exposición a la luz del sol ya que el 7-deshldrocolesterol cutáneo se modifica por la radiación UV a pre-vltamlna D3, que experimenta conversión térmica en la piel a colecalciferol durante un periodo de varios días antes de circular en la sangre. Por el contrario, los suplementos tales como los actualmente disponibles, producen aumentos marcados en los niveles intralumlnales, en sangre e intracelulares de vitamina D proporcionales a la dosis administrada.

Tanto el colecalciferol como el ergocalciferol se metabolizan a prohormonas mediante enzimas principalmente localizadas en el hígado del cuerpo humano. El colecalciferol se metaboliza a la prohormona 25-hldroxivitamina D3, y el ergocalciferol se metaboliza en dos prohormonas, 25-hidroxivitamina D2 y 24(S)-hidroxivitamina D2. El colecalciferol y el ergocalciferol también se pueden metabolizar a prohormonas fuera del hígado en ciertas células, tales como enterocitos, mediante enzimas que son idénticas o similares a las encontradas en el hígado. Elevar las concentraciones de cualquier precursor aumenta la producción de prohormonas; de forma similar, disminuir las concentraciones de precursores disminuye la producción de hormonas. Aumentos repentinos en los niveles en sangre de colecalciferol y/o ergocalciferol ("colecalciferol/ergocalclferol") pueden aumentar transitoriamente las concentraciones intracelulares de vitamina D, acelerar la producción de prohormonas y elevar las concentraciones intracelulares y en sangre de prohormonas. Los aumentos repentinos en los niveles en sangre de colecalciferol y/o ergocalciferol también pueden saturar las enzimas que producen las prohormonas, lo que produce el exceso de vitamina D que se va a catabolizar o desviar a almacenamiento a largo plazo en tejido adiposo. La vitamina D almacenada en el tejido adiposo está menos disponible para la futura conversión a prohormonas. Los aumentos súbitos en los niveles intralumlnales de vitamina D después de la Ingesta de suplementos orales actuales pueden elevar directamente las concentraciones de vitamina D y prohormonas en los enterocitos locales, ejerciendo de esta manera efectos de "primer paso" sobre el metabolismo del calcio y el fósforo en el intestino delgado.

Las prohormonas de vitamina D se metabolizan además en los riñones a hormonas potentes. La prohormona 25- hidroxivitamina D3 se metaboliza a una hormona 1a,25-dihidroxivitamina D3 (o calcitriol); asimismo, 25- hidroxivitamina D2 y 24(S)-hidroxivitamina D2se metabolizan a hormonas conocidas como 1a,25-dihidroxivitamina D2 y 1a,24(S)-dihidroxivitamina D2, respectivamente. La producción de estas hormonas a partir de las prohormonas también se puede producir fuera del riñón en células que contienen la(s) enzima(s) requerida(s).

Las subidas en las concentraciones en sangre o intracelulares de prohormonas pueden fomentar la excesiva producción extrarrenal de hormonas, lo que produce efectos adversos locales sobre el metabolismo del calcio y el fósforo. Tales subidas también pueden inhibir la producción hepática de prohormonas a partir de vitamina D suplementaria posterior y fomentar el catabolismo tanto de la vitamina D como de 25-hidroxivitamina D en el riñón y otros tejidos.

Las concentraciones de hormona de vitamina D en sangre permanecen en general constantes a lo largo del día en Individuos sanos, pero pueden variar significativamente durante periodos de tiempo más largos en respuesta a cambios estacionales en la exposición a la luz del sol o cambios sostenidos en la ingesta de vitamina D. Normalmente, los niveles en sangre de colecalciferol, ergocalciferol y las tres prohormonas de vitamina D también son constantes a lo largo del día, dado un suministro sostenido, adecuado de vitamina D de la exposición a la luz del sol y una dieta sin suplementar. Sin embargo, los niveles en sangre de colecalciferol y ergocalciferol pueden

aumentar marcadamente después de la administración de suplementos de vitamina D actualmente disponibles, especialmente en dosis que superen mucho las cantidades necesarias para prevenir la deficiencia de vitamina D, raquitismo u osteomalacia.

Las hormonas de vitamina D tienen papeles esenciales en la salud humana que están mediados por los receptores de vitamina D (VDR) intracelulares. En particular, las hormonas de vitamina D regulan los niveles de calcio en sangre controlando la adsorción del calcio alimenticio por el intestino delgado y la reabsorción del calcio por los riñones. Los niveles excesivos de hormonas pueden producir niveles anormalmente elevados de calcio en orina (hipercalciuria), calcio en sangre (hipercalcemia) y fósforo en sangre (hiperfosfatemia). Las hormonas de vitamina D también participan en la regulación de la diferenciación y el crecimiento celulares, secreción de hormona paratiroidea (PTH) por las glándulas paratiroideas, y formación y metabolismo normal del hueso. Además, las hormonas de vitamina D se requieren para el funcionamiento normal de los sistemas muculoesquelético, inmunitario y de renina y angiotensina. Se han postulado y explicado otros numerosos papeles para las hormonas de vitamina D basándose en la presencia documentada de VDR intracelulares en casi cada tejido humano.

El hiperparatiroidismo secundario es un trastorno que se desarrolla principalmente debido a la deficiencia de vitamina D. Se caracteriza por niveles en sangre de PTH anormalmente elevados y, en ausencia de detección temprana y tratamiento, se asocia con hiperplasia de la glándula paratiroidea y una constelación de enfermedades óseas metabólicas. Es una complicación común de la enfermedad renal crónica (ERC) con incidencia creciente según progresa la ERC. El hiperparatiroidismo secundario también se puede desarrollar en individuos con riñones sanos, debido a factores medioambientales, culturales o nutricionales que previene el suministro adecuado de vitamina D.

Respecto al hiperparatiroidismo secundario y su aparición en ERC, hay una pérdida progresiva de células de las nefronas proximales, el sitio principal para la síntesis de las hormonas de vitamina D (colectivamente "1,25- dihidroxivitamina D") a partir de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2. Además, la pérdida de nefronas funcionales produce una retención de exceso de fósforo que reduce la actividad de la 25-hidroxivitamina D-1a- hidroxilasa renal, la enzima que cataliza la reacción que produce las hormonas de vitamina D. Estos dos hechos responden de los bajos niveles en suero de 1,25-dihidroxivitamina D comúnmente encontrados en pacientes con ERC de moderada a grave cuando el suministro de vitamina D es adecuado.

Los niveles reducidos de 1,25-dihidroxivitamina D en suero producen secreción aumentada, y por último excesiva, de PTH por mecanismos directos e indirectos. El hiperparatiroidismo resultante produce un recambio de hueso marcadamente aumentado y su secuela de osteodistrofia renal, que puede incluir una variedad de otras enfermedades, tales como, osteítis fibrosa quística, osteomalacia, osteoporosis, calcificación extraesquelética y trastornos relacionados, por ejemplo, dolor óseo, inflamación periarticular y esclerosis de Mockerberg. Los niveles en suero reducidos de 1,25-dihidroxivitamina... [Seguir leyendo]

1. 25-hidroxivitamina D para su uso en el tratamiento de hiperparatiroidismo mediante liberación controlada, en donde la 25-hidroxivitamina D se administra por vía oral.

2. 25-hidroxivitamina D para uso según la reivindicación 1, en donde el hiperparatiroidismo es hiperparatiroidismo secundario, opcionalmente en donde el hiperparatiroidismo es secundario a enfermedad renal crónica (estadio 3, 4, o 5).

3. 25-hidroxivitamina D para uso según la reivindicación 1, en donde la 25-hidroxivitamina D se administra en una forma farmacéutica de liberación controlada para reducir los niveles en suero de hormona paratiroidea.

4. 25-hidroxivitamina D para uso según la reivindicación 3, en donde la forma farmacéutica se administra para reducir la Cmax para que sea menor que la Cmax para una cantidad equivalente del compuesto de 25- hidroxivitamina D administrado por inyección IV embolada y/o una forma farmacéutica oral de liberación inmediata, opcionalmente en un factor de al menos el 20%, y además opcionalmente en un factor de al menos el 70%.

5. 25-hidroxivitamina D para uso según la reivindicación 3 o 4, en donde la forma farmacéutica se administra para aumentar el Tmax para que sea mayor que el Tmax para una cantidad equivalente del compuesto de 25- hidroxivitamina D administrado por inyección IV embolada y/o una forma farmacéutica oral de liberación inmediata, opcionalmente en un factor de al menos el 100%, y además opcionalmente en un factor de al menos el 150%.

6. 25-hidroxivitamina D para uso según cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en donde la forma farmacéutica se administra para reducir la proporción Cmax24h/C24h para que sea menor que la Cmax24h/C24h para una cantidad equivalente del compuesto de 25-hidroxivitamina D administrado por inyección IV embolada y/o una forma farmacéutica oral de liberación inmediata, opcionalmente en un factor de al menos el 20%, y además opcionalmente en un factor de al menos el 30%.

7. 25-hidroxivitamina D para uso según cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en donde la forma farmacéutica se administra para reducir el cambio máximo en la concentración en suero del compuesto de 25- hidroxivitamina D para que sea menor que el cambio máximo en la concentración en suero para una cantidad equivalente del compuesto de 25-hidroxivitamina D administrado por inyección IV embolada y/o forma farmacéutica oral de liberación inmediata, opcionalmente en un factor de al menos el 20%, y además opcionalmente en una factor de al menos el 70%.

8. 25-hidroxivitamina D para uso según cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en donde la forma farmacéutica se administra para mantener los niveles de 25-hidroxivitamina D en suero en una cantidad de al menos 30 ng/ml, opcionalmente en un intervalo de 50 a 90 ng/ml.

9. 25-hidroxivitamina D para uso según cualquiera de las reivindicaciones 3-8, en donde la forma farmacéutica se administra para disminuir el nivel en suero de hormona paratiroidea de un paciente con ERC al intervalo diana específico al estadio de ERC.

10. 25-hidroxivitamina D para uso según cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en donde la forma farmacéutica se administra en un programa de una vez al día.

11. 25-hidroxivitamina D para uso según cualquiera de las reivindicaciones 3-10, en donde la forma farmacéutica se administra para tratar hiperparatiroidismo al tiempo que se evita hipercalcemia.

12. Un forma farmacéutica de liberación controlada de 25-hidroxivitamina D que comprende una cantidad farmacológicamente activa de 25-hidroxivitamina D y un agente modificador de liberación, en donde el agente modificador de liberación:

(a) controla la velocidad de liberación del compuesto de 25-hidroxivitamina D de la forma farmacéutica para reducir la Cmax comparada con la Cmax para una cantidad equivalente del compuesto de 25- hidroxivitamina D administrado por inyección IV embolada y/o una forma farmacéutica oral de liberación inmediata, o

(b) controla la velocidad de liberación del compuesto de 25-hidroxivitamina D de la forma farmacéutica para aumentar Tmax comparado con el Tmax de una cantidad equivalente del compuesto de 25- hidroxivitamina D administrada por inyección IV embolada y/o una forma farmacéutica oral de liberación

inmediata, o

(c) controla la velocidad de liberación del compuesto de 25-hidroxivitamina D de la forma farmacéutica para disminuir la proporción de Cmax24h/C24h comparada con la Cmax24h/C24h para una cantidad equivalente

del compuesto de 25-hidroxivitamina D administrada por inyección IV embolada y/o una forma farmacéutica oral de liberación inmediata, en donde la forma farmacéutica es para la administración por vía oral..

13. Una forma farmacéutica de liberación controlada según la reivindicación 12, en donde

(i) el agente modificador de la liberación es según la opción (a), y en donde Cmax se reduce en un factor de al menos el 20%, más opcionalmente en un factor de al menos el 70%,

(ii) el agente modificador de la liberación es según la opción (b), y en donde Tmax aumenta en un factor de al menos el 100%, más opcionalmente en un factor de al menos el 150%,

(iii) el agente modificador de la liberación es según la opción (c), y en donde Cmax24h/C24h se reduce en un factor de al menos el 20%, más opcionalmente en un factor de al menos el 30%.

14. Una forma farmacéutica de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones 12-13, en donde la 15 forma farmacéutica comprende de 1 a 100 pg de 25-hidroxivitamina D.

15. Una forma farmacéutica de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en donde:

(a) la forma farmacéutica comprende 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3 o una combinación de 25- hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3, o

(b) la forma farmacéutica comprende 25-hidroxivitamina D3.