Composiciones y métodos para tratar los trastornos del sueño.

Al menos un antagonista de los receptores B de la colecistocinina (CCK) para el uso en la prevención omejora un problema respiratorio relacionado con el sueño,

en donde la prevención o mejora comprende laadministración de una cantidad eficaz de dicho al menos un antagonista de los receptores de la colecistocinina(CCK) a un sujeto que necesita el tratamiento, por lo que se previene o mejora el problema respiratorio relacionadocon el sueño que padece el sujeto,

en donde el al menos un antagonista de los receptores de la colecistocinina (CCK) se selecciona del grupo quecomprende CR2945, YM022, itriglumida, L740.093, L-365.260, L-156.586, LY-262691, RP 69758, RP 72540, RP73870, tetronotiodina, CI-1015, CI-988, YF476, A-63387, GV150013X, espiroglumida, CR2622, L-365.260, L-708.474, L-368.730, L-369.466, L-736.380, FR175985, FR196979, CP212.454, CP310.713, GV191869X,GV199114X, S-0509, DA-3934, D51-9927, LY-202769, CAM1189, JB93182 y AG-041R y

en donde el problema respiratorio relacionado con el sueño se selecciona del grupo que comprende síndrome deapnea obstructiva del sueño, apnea de prematuridad, síndrome de hipoventilación central congénita, síndrome dehipoventilación por obesidad, síndrome de apnea central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y ronquido.

Composiciones y métodos para tratar los trastornos del sueño

Antecedentes de la invención.

Se ha dedicado un gran esfuerzo al estudio de un grupo aislado de problemas respiratorios que se producen principalmente durante el sueño, con consecuencias que pueden persistir durante las horas de vigilia en forma de somnolencia diurna y que dan lugar a una pérdida económica considerable (p. ej., miles de horas de trabajo perdidas por individuo) o que provocan problemas de seguridad laboral (p. ej., falta de atención del empleado mientras utiliza maquinaria pesada) . Los problemas respiratorios relacionados con el sueño se caracterizan por una reducción repetitiva en la respiración (hipoapnea) , episodios periódicos de cese de la respiración (apnea) o reducción continua o sostenida de la ventilación.

En general, la apnea del sueño se define como un cese intermitente del flujo de aire por la nariz y por la boca durante el sueño. Por convenio, se han considerado importantes las apneas que duran como mínimo 10 segundos; sin embargo, en la mayoría de los individuos, las apneas duran de 20 a 30 segundos y pueden llegar a durar hasta 2

o 3 minutos. Aunque existe cierta incertidumbre en cuanto al número mínimo de apneas que debe considerarse clínicamente importante, con el tiempo, la mayoría de los individuos que acuden al médico tienen al menos de 10 a 15 episodios de apnea por hora de sueño.

Las apneas del sueño se han clasificado en tres tipos: central, obstructiva (el tipo más frecuente) y mixtas. En la apnea central del sueño desaparece transitoriamente el impulso neural hacia todos los músculos respiratorios. En las apenas obstructivas del sueño se interrumpe el flujo de aire, a pesar de que siga el impulso respiratorio, debido a la oclusión de las vías aéreas bucofaríngeas. Las apneas mixtas, que consisten en una apnea central seguida de un componente obstructivo, son una variante de la apnea obstructiva del sueño.

El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) se ha identificado en nada menos que el 24% de los hombres adultos que trabajan y en el 9% de las mujeres que se hallan en condiciones parecidas, con un pico de prevalencia máxima entre los sexagenarios. El ronquido fuerte habitual, que es una característica casi invariable del SAOS, se ha llegado a describir en el 24% de los hombres de mediana edad, y en el 14% de las mujeres con una edad parecida, con una prevalencia incluso más grande en los sujetos de más edad. Un episodio definitorio del síndrome de apnea obstructiva del sueño es la oclusión de las vías aéreas superiores, con frecuencia a nivel de la bucofaringe. La apnea resultante suele conducir a una asfixia de tipo progresivo hasta que el individuo se despierta brevemente del estado de sueño, por lo que se restaura la permeabilidad de las vías aéreas y el flujo de aire.

Los episodios recurrentes de asfixia nocturna y de microdespertares que caracterizan el SAOS conducen a una serie de fenómenos fisiológicos secundarios, que a su vez dan lugar a las complicaciones clínicas del síndrome. Las manifestaciones más frecuentes son alteraciones neuropsiquiátricas y del comportamiento que se cree que surgen de la fragmentación del sueño y de la pérdida del sueño de ondas lentas que se inducen como respuesta a la repetición de microdespertares. La hipoxia cerebral nocturna también puede desempeñar una función importante. La manifestación más generalizada es una enorme somnolencia durante el día. Hoy en día se reconoce que el SAOS es la causa principal de somnolencia durante la el día y se ha ha incluido entre los factores de riesgo importantes para problemas tales como los accidentes con vehículos motorizados. Otros síntomas relacionados incluyen, pero sin limitarse a ellos, el deterioro cognitivo, pérdida de memoria, trastornos de la personalidad e impotencia.

Las otras manifestaciones importantes son de naturaleza cardiorrespiratoria y se piensa que se originan por los episodios recurrentes de asfixia nocturna. La mayor parte de los individuos muestran un enlentecimiento cíclico del corazón durante las apneas hasta los 30 a 50 latidos por minuto, seguido por taquicardia de 90 a 120 latidos por minuto durante la fase de ventilación. Un número pequeño de individuos desarrollan bradicardia grave con asistolia de 8 a 12 segundos de duración o taquiarritmias peligrosas, entre ellas la taquicardia ventricular no sostenida. El SAOS también provoca el agravamiento de la insuficiencia ventricular izquierda en los pacientes con una cardiopatía subyacente. Es muy probable que esta complicación se deba a los efectos combinados del incremento de la presión diastólica aórtica durante cada episodio obstructivo, que se produce tras el incremento de la presión intratorácica negativa, la hipoxemia nocturna recurrente y la actividad simpaticosuprarrenal crónicamente elevada.

Como síndrome, la apnea central del sueño es menos prevalente que el SAOS, pero se puede identificar en un amplio espectro de pacientes con trastornos médicos, neurológicos y/o neuromusculares asociados a la hipoventilación alveolar diurna o a la respiración periódica. Un episodio definitorio de la apnea central del sueño es la desaparición transitoria del impulso central hacia los músculos ventiladores. La apnea resultante conduce a una secuencia primaria de acontecimientos similar a la del SAOS. Varios mecanismos subyacentes pueden dar lugar al cese del impulso respiratorio durante el sueño. Las deficiencias del sistema de control respiratorio metabólico y del aparato neuromuscular respiratorio resultan evidentes. Otros trastornos de la apnea central del sueño se deben a inestabilidades transitorias en un sistema de control respiratorio por lo demás intacto. En los individuos con una apnea central del sueño clínicamente significativa, la secuencia principal de acontecimientos que caracterizan el trastorno conllevan unas consecuencias fisiológicas y clínicas prominentes. En los individuos con el síndrome de hipoventilación alveolar de la apnea central del sueño, hipoxemia e hipercapnia durante el día suelen ser evidentes y el cuadro clínico está dominado por unos antecedentes de insuficiencia respiratoria recurrente, policitemia, hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca del lado derecho. Las quejas de dormir mal, cefalea matutina y fatiga y somnolencia diurnas son también prominentes. Por el contrario, en los individuos cuya apnea central del sueño se debe a una inestabilidad del impulso respiratorio, el cuadro clínico está dominado por características relacionadas con trastornos del sueño, entre ellos despertares nocturnos recurrentes, fatiga matutina y somnolencia diurna.

En la actualidad, el tratamiento más eficaz y más frecuente para los adultos con apnea del sueño y otros problemas respiratorios relacionados con el sueño son tratamientos con equipos mecánicos que administran una presión positiva en las vías aéreas (PPVA) . Cuando se somete a tratamiento con PPVA, el paciente lleva una máscara de plástico bien ajustada sobre la nariz cuando duerme. La máscara está unida a un compresor, que obliga al aire a entrar por la nariz y crear una presión positiva dentro de las vías aéreas del paciente. El fundamento del tratamiento con PPVA es que presurizar las vías aéreas proporciona una acción de «entablillado» mecánico que impide que las vías aéreas se colapsen y, por consiguiente, que aparezca la apnea obstructiva del sueño. Aunque se observa una respuesta terapéutica eficaz en la mayoría de los pacientes que se someten al tratamiento con PPVA, muchos pacientes no toleran el aparato o la presión y rechazan el tratamiento. Además, los estudios de seguimiento encubierto demuestran claramente que el cumplimiento a largo plazo del tratamiento con PPVA es muy malo.

Para el tratamiento del SAOS se han probado una serie de procedimientos quirúrgicos en las vías aéreas superiores y craneofaciales. Mientras que la adenotonsilectomía aparece como una curación eficaz para el SAOS en muchos niños, la intervención quirúrgica en las vías aéreas superiores rara vez resulta curativa en los pacientes adultos con SAOS. El éxito quirúrgico se suele colocar en una reducción del 50% de la incidencia de la apnea, y no hay métodos de detección selectiva útiles que identifiquen a los individuos que se beneficiarían de la intervención quirúrgica y a los que no obtendrían ningún provecho.

Se han probado tratamientos farmacológicos de varios tipos en los pacientes con apnea del sueño, pero, hasta ahora, no se ha demostrado que ninguno sea útil de forma general (véase Smith & Quinnell (2004) Drugs 64: 1381399) . Se han analizado una serie de compuestos debido a que se espera que tengan propiedades estimulantes de... [Seguir leyendo]

1. Al menos un antagonista de los receptores B de la colecistocinina (CCK) para el uso en la prevención o mejora un problema respiratorio relacionado con el sueño, en donde la prevención o mejora comprende la administración de una cantidad eficaz de dicho al menos un antagonista de los receptores de la colecistocinina (CCK) a un sujeto que necesita el tratamiento, por lo que se previene o mejora el problema respiratorio relacionado con el sueño que padece el sujeto,

en donde el al menos un antagonista de los receptores de la colecistocinina (CCK) se selecciona del grupo que comprende CR2945, YM022, itriglumida, L740.093, L-365.260, L-156.586, LY-262691, RP 69758, RP 72540, RP 73870, tetronotiodina, CI-1015, CI-988, YF476, A-63387, GV150013X, espiroglumida, CR2622, L-365.260, L

708.474, L-368.730, L-369.466, L-736.380, FR175985, FR196979, CP212.454, CP310.713, GV191869X, GV199114X, S-0509, DA-3934, D51-9927, LY-202769, CAM1189, JB93182 y AG-041R y

en donde el problema respiratorio relacionado con el sueño se selecciona del grupo que comprende síndrome de apnea obstructiva del sueño, apnea de prematuridad, síndrome de hipoventilación central congénita, síndrome de hipoventilación por obesidad, síndrome de apnea central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y ronquido.

2. Antagonista de los receptores B de la colecistocinina (CCK) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la prevención o mejora comprende adicionalmente la administración de al menos una sustancia terapéutica para el problema respiratorio relacionado con el sueño.

3. Antagonista de los receptores B de la colecistocinina (CCK) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno respiratorio relacionado con el sueño es apnea central u obstructiva del sueño.