Composiciones y métodos para tratar, reducir, mejorar, o prevenir infecciones causadas por bacterias resistentes a fármacos antibacterianos.

Una composición para su uso en el tratamiento, la reducción, la mejora,

o la prevención de una infección en unsujeto, comprendiendo la composición una fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI, una sal de la misma, o unéster de la misma, en donde la fluoroquinolona, una sal de la misma, o un éster de la misma está presente en unacantidad eficaz para tratar, reducir, mejorar o prevenir dicha infección,

en donde (a) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI cuando dicha infecciónestá causada por bacterias resistentes a la oxifloxacina o la ciprofloxacina, S. aureus resistente a la gentamicina, P.aeruginosa resistente a la gentamicina, o H. influenzae resistente a la ampicilina, o (b) dicha composición

comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV, cuando dicha infección está causada por S. aureus resistentea la vancomicina, o S. pneumoniae resistente a la levofloxacina, o (c) dicha composición comprende lafluoroquinolona que tiene la Fórmula VI cuando dicha infección está causada por S. pneumoniae resistente a lapenicilina G, y en donde la composición es capaz de inhibir el crecimiento o la supervivencia de dicha bacteria.

Composiciones y métodos para tratar, reducir, mejorar, o prevenir infecciones causadas por bacterias resistentes a fármacos antibacterianos

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a composiciones para tratar, reducir, mejorar, o prevenir infecciones causadas por bacterias resistentes a fármacos antibacterianos. En particular, la presente invención se refiere a composiciones tales que comprenden ácidos quinoloncarboxílicos o sus derivados. Más concretamente, la presente invención se refiere a composiciones tales que comprenden ácidos fluoroquinoloncarboxílicos o sus derivados.

Los patógenos bacterianos siguen representando una grave amenaza para la salud pública como lo indica un resurgimiento mundial de las enfermedades bacterianas. En algunos casos, infecciones comunes, tales como la otitis media y la sinusitis, se han vuelto difíciles de tratar debido a aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos. Dicha resistencia puede ser atribuida a una utilización terapéutica y profiláctica anterior generalizada, y en gran parte eficaz, de los antibióticos, que, por desgracia, también ha seleccionado a lo largo del tiempo cepas resistentes de diversos patógenos bacterianos. De particular preocupación para la salud pública han sido la aparición y proliferación de cepas bacterianas resistentes a múltiples antibióticos en el arsenal actual de agentes antimicrobianos. Tales cepas bacterianas resistentes a multiantibióticos ("MAR") incluyen especies de bacterias Gram-positivas, tales como, cepas de Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, y Enterococcus fecium resistentes a antibióticos, que, junto con las cepas Gram-negativas resistentes a los antibióticos de Escherichia coli, constituyen los agentes etiológicos más frecuentes de enfermedades nosocomiales (adquiridas en el hospital) , tales como septicemia, endocarditis, e infecciones de heridas y del tracto urinario. S. aureus es actualmente la causa más frecuente de bacteriemia nocosomial y de infección cutánea o de heridas. Streptococcus pneumoniae, otra bacteria Gram-positiva, causa varias enfermedades graves y potencialmente mortales, incluyendo una meningitis contagiosa, bacteriemia y otitis media. La mortalidad anual de infección por S. pneumoniae por sí sola se estima entre 3-5 millones de personas, a nivel mundial. Más recientemente, los recuentos clínicos de infecciones cutáneas y tisulares altamente agresivas por cepas "comedoras de carne" de bacterias streptococcus del grupo A, tales como Streptococcus pyogenes, han aumentado la preocupación y la necesidad de agentes antibacterianos nuevos o mejorados.

Los agentes antibacterianos B-lactámicos, que comprenden cuatro grupos principales: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemos, y funcionan mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana y por lo tanto de la división celular, son el tratamiento más común para las infecciones bacterianas. Sin embargo, debido a su uso generalizado, se ha incrementado la resistencia bacteriana a estos fármacos.

Como respuesta a la resistencia bacteriana a los fármacos º-lactámicos, se han desarrollado otros agentes antibacterianos que se dirigen a diferentes componentes de las células bacterianas. Por ejemplo, los aminoglucósidos, los macrólidos, las tetraciclinas y los anfenicoles inhiben diferentes aspectos de la síntesis de proteínas bacterianas. Los glicopéptidos antibacterianos (tales como la vancomicina y la cicloserina) inhiben la síntesis de peptidoglicanos, un componente estructural principal de las paredes celulares de las bacterias Grampositivas. Las quinolonas interfieren en la división celular bacteriana por dirigiendo la transcripción/replicación del ADN a través de la inhibición de sus ADN girasa y/o topoisomerasa IV. Las sulfonamidas y diaminopirimidinas interfieren en la capacidad de las bacterias para sintetizar ácido fólico, inhibiendo de este modo su capacidad para sintetizar los nucleósidos de timina y uridina necesarios. J.N. Samaha-Kfour y et al., Br. Med. J., vol. 327, 1209 (2003) .

A medida que se aplican nuevos fármacos antibacterianos, el proceso de la selección natural continúa trabajando a favor de las cepas de bacterias que han mutado para adquirir una tolerancia de estos nuevos fármacos. En ninguna parte este tema ha suscitado mayor interés que con los neumococos, enterococos y estafilococos bacterianos Grampositivos. Staphylococcus aureus es quizás el patógeno de mayor interés debido a su virulencia intrínseca, la capacidad de causar una gran variedad de infecciones que amenazan la vida, y su capacidad de adaptación a diferentes condiciones ambientales. La mortalidad de la bacteriemia por S. aureus sigue siendo aproximadamente de 20-40% a pesar de la disponibilidad de antibióticos eficaces. S. aureus es ahora la causa principal general de las infecciones nocosomiales y, a medida que más pacientes son tratados fuera del ámbito hospitalario, es una preocupación creciente en la comunidad. F.D. Lowy, J. Clin. Invest., Vol. 111, Núm. 9, 1265 (2003) .

Por lo tanto, existe una necesidad continua de desarrollar agentes antibacterianos novedosos y composiciones farmacéuticas mejoradas que sean eficaces contra las bacterias que son resistentes a algunos de los fármacos antibacterianos de la técnica anterior comunes. También es muy deseable proporcionar composiciones y métodos novedosos y más eficaces para el tratamiento, la reducción, la mejora o la prevención de infecciones causadas por una bacteria que es resistente a al menos un fármaco antibacteriano de la técnica anterior. Además, también es muy deseable proporcionar composiciones y métodos novedosos y más eficaces para el tratamiento, la reducción, la mejora o la prevención de infecciones causadas por algunas de las bacterias Gram-positivas que son resistentes a al menos un fármaco antibacteriano.

Compendio de la invención En general, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento, la reducción, la mejora o la prevención de una infección causada por una bacteria que es resistente a al menos un fármaco antibacteriano de la técnica anterior.

Más precisamente, la presente invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento, la reducción, la mejora, o la prevención de una infección en un sujeto, comprendiendo la composición una fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI, una sal del mismo, o un éster del mismo, en donde la fluoroquinolona, su sal, o su éster están presentes en una cantidad eficaz para tratar, reducir, mejorar o prevenir dicha infección,

en donde (a) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI cuando dicha infección está causada por bacterias resistentes a la oxifloxacina o ciprofloxacina, S. aureus resistente a la gentamicina, P. aeruginosa resistente a la gentamicina, o H. influenzae resistente a la ampicilina, o (b) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV cuando dicha infección está causada por S. aureus resistente a la vancomicina, o S. pneumoniae resistente a la levofloxacina, o (c) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula VI cuando dicha infección está causada por S. pneumoniae resistente a la penicilina G, y en donde la composición es capaz de inhibir el crecimiento o la supervivencia de dicha bacteria.

Otras características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.

Descripción detallada Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo inferior" o "grupo alquilo inferior" significa grupo monovalente hidrocarbonado alifático saturado C1-C15 de cadena lineal o ramificada, que puede estar insustituido o sustituido. El grupo puede estar parcial o completamente sustituido con átomos de halógeno (F, Cl, Br, o I) . Los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo) , n-butilo, n-pentilo, 1, 1-dimetiletilo (t-butilo) , y similares. Se puede abreviar como "Alk".

Según se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxi inferior" o "grupo alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi alifático monovalente saturado C1-C15 de cadena lineal o ramificada, que puede estar insustituido o sustituido. El

grupo puede estar parcial o completamente sustituido con átomos de halógeno (F, Cl, Br, o I) . Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi inferior incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi) , n-butoxi, n-pentoxi, tbutoxi, y similares.

El término "cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo" significa un radical monovalente monocíclico o policíclico de 3 a 15 miembros... [Seguir leyendo]

1. Una composición para su uso en el tratamiento, la reducción, la mejora, o la prevención de una infección en un sujeto, comprendiendo la composición una fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI, una sal de la misma, o un éster de la misma, en donde la fluoroquinolona, una sal de la misma, o un éster de la misma está presente en una en donde (a) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV o VI cuando dicha infección está causada por bacterias resistentes a la oxifloxacina o la ciprofloxacina, S. aureus resistente a la gentamicina, P. aeruginosa resistente a la gentamicina, o H. influenzae resistente a la ampicilina, o (b) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula IV, cuando dicha infección está causada por S. aureus resistente a la vancomicina, o S. pneumoniae resistente a la levofloxacina, o (c) dicha composición comprende la fluoroquinolona que tiene la Fórmula VI cuando dicha infección está causada por S. pneumoniae resistente a la penicilina G, y en donde la composición es capaz de inhibir el crecimiento o la supervivencia de dicha bacteria.

2. La composición de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fluoroquinolona,

una sal de la misma, o un éster de la misma está presente en una cantidad desde 0, 0001 a 10% en peso. 20

3. La composición de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fluoroquinolona, una sal de la misma, o un éster de la misma está presente en una cantidad de 0, 01 a 5% en peso.

4. La composición de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fluoroquinolona, 25 una sal de la misma, o un éster de la misma está presente en una cantidad de 0, 01 a 1% en peso.

5. La composición de la reivindicación 2 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un agente anti-inflamatorio.

6. La composición de la reivindicación 5 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en glucocorticosteroides, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, inhibidores de la producción de citoquinas, y mezclas de los mismos.