Composiciones y métodos para tratar, controlar, reducir, o mejorar infecciones y sus secuelas.

una composición que comprende:

(a) un agonista de receptores de glucocorticoides disociado ("DIRGA"),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) un agente antiinfeccioso; y

(c) un portador fisiológicamente aceptable, para su uso en un método para tratar, controlar, reducir, mejorar, o aliviar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica,

en donde el DIRGA comprende un compuesto que tiene la Fórmula I

en donde A y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos arilo y heteroarilo no sustituidos y sustituidos; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, no grupos alquilo lineales o ramificados C1-C5 sustituidos y grupos alquilo lineales o ramificados C1-C5 sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 no sustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 sustituidos, grupo cicloalquilo C3-C15 no sustituidos, grupo cicloalquilo C3-C15 sustituidos, grupo arilo, grupos heteroarilo, y grupos heterocíclicos; B es un carbonilo, metileno, etileno, propileno o n-butileno; E es un grupo hidroxi; y D está ausente o es -NH- o -NR'-, en donde R' comprende un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C15 no sustituido o sustituido; y en donde R1 y R2 pueden formar juntos un grupo cicloalquilo C3-C15 no sustituido o sustituido,

en donde la composición ocasiona un nivel de aumento de presión intraocular menor que una composición que comprende un glucocorticoide.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11169315.

Solicitante: BAUSCH & LOMB INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE BAUSCH & LOMB PLACE ROCHESTER, NEW YORK 14604-2701 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HU, ZHENZE, PHILLIPS,Gary, WARD,Keith,Wayne, KERPPOLA,Raili.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4709 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/4725 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P27/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos.
  • A61P31/00 A61P […] › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
  • A61P31/04 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.

PDF original: ES-2403512_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones y métodos para tratar, controlar, reducir, o mejorar infecciones y sus secuelas.

Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a composiciones que comprenden agonistas de receptores de glucocorticoides disociados ("DIRGA" en sus siglas inglesas) para el tratamiento, control, reducción, o alivio de la presente invención relacionados con infecciones oftálmicas y su inflamación resultante, según se definen en las reivindicaciones adjuntas.

La interfaz entre el organismo y su entorno es grande, y por lo tanto presenta muchas oportunidades potenciales de invasión por patógenos virulentos ambientales. Los tejidos externos del ojo constituyen partes de esta interfaz, y de ese modo, el ojo y sus tejidos circundantes también son vulnerables a los microorganismos virulentos, cuya invasión y crecimiento incontrolado ocasionan diferentes tipos de infecciones oftálmicas, tales como blefaritis, conjuntivitis, queratitis, o tracoma, que pueden dar como resultado un grave deterioro de la visión si no se tratan. Los tipos comunes de microorganismos que ocasionan infecciones oftálmicas son los virus, bacterias, y hongos. Estos microorganismos pueden invadir directamente la superficie del ojo, o penetrar en el globo ocular por medio de trauma o cirugía, o transmitirse al ojo a través de la corriente sanguínea o el sistema linfático como consecuencia de una enfermedad sistémica. Los microorganismos pueden atacar cualquier parte de la estructura del ojo, incluyendo la conjuntiva, la córnea, la úvea, el cuerpo vítreo, la retina, y el nervio óptico. Las infecciones oftálmicas pueden ocasionar un dolor grave, tejidos inflamados y enrojecidos en el ojo a su alrededor, y una visión borrosa y reducida.

La cascada innata del organismo se activa poco después de comenzar la invasión por un patógeno foráneo. Los leucocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos, y macrófagos) son atraídos al lugar de la infección en un intento de eliminar el patógeno foráneo por medio de la fagocitosis. Los leucocitos y algunas células de los tejidos afectados son activados por los patógenos para que sinteticen y liberen citoquinas proinflamatorias tales como IL-1β, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α (factor de necrosis tumoral α) , GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitosmacrófagos) , y MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos 1) . Estas citoquinas liberadas atraen después adicionalmente más células inmunitarias hacia el lugar infectado, amplificando la respuesta del sistema inmunitario para defender al anfitrión frente al patógeno foráneo. Por ejemplo, IL-8 y MCP-1 son potentes quimioatrayentes, y activadores, de neutrófilos y monocitos, respectivamente, mientras GM-CSF prolonga la supervivencia de estas células e incrementa su respuesta a otros agonistas proinflamatorios. El TNF-α puede activar ambos tipos de células y puede estimular adicionalmente la liberación de IL-8 y MCP-1 a partir de éstos. IL-1 e TNF-α son potentes quimioatrayentes para los linfocitos T y B, que son activados para producir anticuerpos contra el patógeno foráneo.

Aunque es esencial una respuesta inflamatoria para aclarar los patógenos del sitio de la infección, una respuesta inflamatoria prolongada o muy activa puede resultar perjudicial para los tejidos circundantes. Por ejemplo, la inflamación hace que los vasos sanguíneos en el sitio infectado se dilaten para incrementar el flujo sanguíneo hacia ese lugar. Como resultado, estos vasos dilatados presentan fugas. Después de una inflamación prolongada, los vasos con fugas pueden producir un edema grave, y deteriorar el funcionamiento apropiado de los tejidos circundantes (véase; p. ej., V.W.M. van Hinsbergh, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Vol. 17, 1018 (1997) ) . Además, una presencia dominante continua de macrófagos en el sitio dañado prolonga la producción de toxinas (tales como especies reactivas del oxígeno) y enzimas que degradan la matriz (tales como metaloproteinasas de la matriz) por estas células, que son nocivas tanto para el patógeno como para los tejidos del anfitrión. Por lo tanto, una inflamación prolongada o muy activa debe ser controlada para limitar los perjuicios no deseados en el organismo y para acelerar el proceso de recuperación del organismo.

Los glucocorticoides (también referidos en la presente memoria "corticoesteroides") representan uno de los tratamientos clínicos más eficaces para una gama de afecciones inflamatorias, incluyendo la inflamación aguda. Sin embargo, los fármacos esteroideos pueden tener efectos secundarios que amenazan la salud general del paciente.

Se sabe que ciertos glucocorticoides tienen un mayor potencial para elevar la presión intraocular ("PIO") que otros compuestos de esta clase. Por ejemplo, se sabe que la prednisolona, que es un agente anti-inflamatorio ocular muy potente, tiene una mayor tendencia a elevar la PIO que la fluorometolona, que tiene una actividad anti-inflamatoria ocular moderada. También se sabe que el riesgo de elevación de la PIO asociado con el uso oftálmico tópico de glucocorticoides aumenta con el tiempo. En otras palabras, el uso crónico (esto es, a largo plazo) de estos agentes incrementa el riesgo de elevación significativa de la PIO. A diferencia de la inflamación ocular asociada con trauma físico o infección de la superficie externa de la porción anterior del ojo, que requiere una terapia a corto plazo del orden de una pocas semanas, la infección y la inflamación de la porción posterior del ojo puede requerir tratamiento durante períodos prolongados de tiempo, generalmente varios meses o más. Este uso crónico de los corticoesteroides incrementa significativamente el riesgo de elevación de la PIO. Además, también se sabe que el uso de corticoesteroides incremente el riesgo de formación de cataratas de una manera dependiente de la dosis y la duración. Una vez que se desarrollan cataratas, éstas pueden progresas a pesar de la interrupción de la terapia con corticoesteroides.

La administración crónica de glucocorticoides también puede conducir a osteoporosis inducida por fármacos al suprimir la absorción intestinal del calcio e inhibir la formación de hueso. Otros efectos secundarios adversos de la administración crónica de glucocorticoides incluyen hipertensión, hiperglicemia, hiperlipidemia (aumento de los niveles de triglicéridos) e hipercolesterolemia (aumento de los niveles de colesterol) debido a los efectos de estos fármacos sobre los procesos metabólicos del organismo.

Por lo tanto, existe una continua necesidad de proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticos para tratar, controlar, reducir, o mejorar infecciones y sus secuelas inflamatorias, cuyos compuestos y composiciones causan un nivel inferior de al menos un efecto secundario adverso que una composición que comprende al menos un glucocorticoide de la técnica anterior utilizado para utilizado para tratar, reducir, o mejorar las mismas afecciones. También es muy deseable proporcionar tales compuestos y composiciones para tratar, controlar, reducir, o mejorar infecciones oftálmicas y sus secuelas inflamatorias.

Los derivados de quinolina e isoquinolina sustituidos en posición 5, un método para su producción así como su uso como antiflogístico se describen en el documento WO 2006/050998.

Compendio de la Invención La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las cuestiones que no están incluidas en el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.

En general, la presente invención proporciona composiciones para tratar, controlar, reducir, o mejorar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica en un sujeto, cuyos compuestos y composiciones ocasionan un nivel inferior de al menos un efecto secundario adverso que una composición que comprende al menos un glucocorticoide de la técnica anterior utilizado para tratar, reducir, o mejorar las mismas afecciones.

En un aspecto, dicha infección está causada por bacterias, virus, hongos, o protozoos.

En otro aspecto, dicha infección oftálmica se selecciona del grupo que consiste en blefaritis, conjuntivitis, queratitis, tracoma, y combinaciones de las mismas.

En otro aspecto más, las composiciones comprenden al menos un mimético de un glucocorticoide para tratar, controlar, reducir, o mejorar tales afecciones, según se define en las reivindicaciones.

En otro aspecto más, una composición farmacéutica para tratar, controlar, reducir, mejorar, o aliviar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica comprende: (a) al menos un agonista de receptor de glucocorticoides disociado ("DIRGA") , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. una composición que comprende: (a) un agonista de receptores de glucocorticoides disociado ("DIRGA") , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente antiinfeccioso; y (c) un portador fisiológicamente aceptable, para su uso en un método para tratar, controlar, reducir, mejorar, o aliviar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica,

en donde el DIRGA comprende un compuesto que tiene la Fórmula I

en donde A y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos arilo y heteroarilo no sustituidos y sustituidos; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, no 10 grupos alquilo lineales o ramificados C1-C5 sustituidos y grupos alquilo lineales o ramificados C1-C5 sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 no sustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C15 sustituidos, grupo cicloalquilo C3-C15 no sustituidos, grupo cicloalquilo C3-C15 sustituidos, grupo arilo, grupos heteroarilo, y grupos heterocíclicos; B es un carbonilo, metileno, etileno, propileno o n-butileno; E es un grupo hidroxi; y D está ausente o es -NH- o -NR'-, en donde R' comprende un grupo alquilo lineal

o ramificado C1-C15 no sustituido o sustituido; y en donde R1 y R2 pueden formar juntos un grupo cicloalquilo C3-C15 no sustituido o sustituido,

en donde la composición ocasiona un nivel de aumento de presión intraocular menor que una composición que comprende un glucocorticoide.

2. La composición de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el DIRGA tiene la Fórmula I

en donde A y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos arilo y heteroarilo sustituidos con al menos un átomo de halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, o un grupo alcoxi C1-C10; R1, R2, y R3 se 25 seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 no sustituidos y sustituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH- o -NR'-, en donde R' es un grupo alquilo C1-C5; y E es el grupo hidroxi.

3. La composición de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el DIRGA tiene la Fórmula I

en donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 no sustituidos y sustituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo - NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo alquilo C1-C10 completamente halogenado.

4. La composición de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el DIRGA tiene la Fórmula I

en donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de flúor; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo metilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 no sustituidos y sustituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo trifluorometilo.

5. La composición de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el DIRGA tiene la Fórmula II

en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C10 no sustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C10 sustituidos, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos, y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos.

6. La composición de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el DIRGA tiene la Fórmula III

en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C10 no sustituidos, grupos alquilo lineales o 20 ramificados C1-C10 sustituidos, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos, y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos.

7. La composición de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el DIRGA tiene la Fórmula IV

8. La composición de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el DIRGA tiene la Fórmula I, en donde

(a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno sustituido independientemente de manera opcional con uno a tres grupos sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoilo C1-C3, cicloalquilo C1-C3, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alquenil (C2-C5) oxi, alquinil (C2-C5) oxi, ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoil (C1

C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquilsulfonil (C1-C5) carbonilamino, aminosulfonilo, alquil (C1-C5) aminosulfonilo, dialquil (C1-C5) aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está mono- o di-sustituido independientemente de manera opcional con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está sustituido independientemente de manera opcional con alquilo C1-C5, alquil (C1-C5) tio en donde el átomo de azufre se oxida opcionalmente a un sulfóxido o sulfona;

(b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que se unen comúnmente forman un anillo de espirocicloalquilo C3-C8;

(c) B es el grupo metileno o carbonilo;

(d) R3 es heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbocicloalquilo C1-C8, arilalquilo C1-C8, arilhaloalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, heteroarilalquilo C1-C8,

cada uno sustituido independientemente de manera opcional con uno a tres grupos sustituyentes;

(e) D es el grupo -NH-;

(f) E es el grupo hidroxi; y

(g) Q comprende una benzoxazinona metilada.


 

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