Composiciones y métodos para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich con interferón gamma.

El interferón gamma para su utilización en un método de tratamiento de la ataxia de Friedreich.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere, generalmente, al interferón gamma para su uso en el tratamiento de la Ataxia de Friedreich.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad. La AFRD es una enfermedad rara que afecta, aproximadamente, a 3 : 100.000 individuos en la población caucásica. Generalmente, tras 10 o 15 años desde el inicio de la enfermedad, lleva a la perdida de la deambulación y a una discapacidad completa, con muerte prematura, causada a menudo por insuficiencia cardiaca. Los síntomas suelen aparecer al final de la primera década o al principio de la segunda década de vida, e incluyen inestabilidad para caminar y falta de coordinación. La ataxia del caminar tiene características cerebrales y sensoriales, afecta al tronco y a las extremidades, y es progresiva y, generalmente, incoercible. El caminar de manera atáxica es común y, dado que cada vez se vuelve más severa, puede requerir ayuda constante y el uso de una silla de ruedas. La disartria tiene lugar al comienzo de la enfermedad y, al final, supone problemas en el habla. Además, la disfagia es una característica tardía y puede requerir alimentación artificial. La pérdida de neuronas periféricas de los ganglios espinales es el descubrimiento patológico más notable. La hipertrofia ventricular caracteriza el cuadro cardíaco, y puede conducir progresivamente a un fallo cardíaco congestivo y a arritmias fatales. Una minoría significativa de pacientes también desarrolla diabetes mellitus a través de mecanismos que aún no se han definido claramente.

La AFRD está causada por la hiperexpansion homocigótica de los tripletes GAA en el primer intrón de FXN, un gen de cinco exones altamente conservado localizado en el extremo largo del cromosoma 9 humano, que codifica la proteína frataxina. Las expansiones patológicas de GAA (de ~ 70 a > 1000 tripletes) dan como resultado estructuras de ADN “pegajoso” y cambios epigenéticos que reducen severamente la transcripción del gen FXN. Los pacientes con AFRD viven con un 10 – 30 % de frataxina residual, y la severidad de la enfermedad es, normalmente, proporcional al número de tripletes de GAA y al consecuente grado de reducción de frataxina. Una minoría de pacientes de AFRD, llamados compuestos heterocigóticos, tiene expansiones patológicas de GAA en uno de los alelos FXN y mutaciones de pérdida de funciones en el otro.

Enfoques terapéuticos actuales. Actualmente no hay ninguna terapia específica para prevenir la progresión de la enfermedad. La mayoría de los enfoques terapéuticos se centran en reducir la disfunción mitocondrial y la sobrecarga de hierro, y se basan, además, en el uso de antioxidantes o agentes quelantes de hierro. Aunque se han estudiado numerosos enfoques para tratar la AFRD, cada uno de estos enfoques tiene limitaciones significativas. Por tanto, existe una necesidad en la disciplina de nuevos métodos para tratar más eficazmente la AFRD.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención presenta interferón gamma para su uso en métodos para incrementar la expresión de frataxina en las células y para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich.

La divulgación presenta un método para incrementar la expresión de frataxina en una célula identificada con una cantidad deficiente de frataxina o con Ataxia de Friedreich, incluyendo la administración de una cantidad efectiva de interferón gamma a la célula. La divulgación presenta un método de incrementar la actividad de la aconitasa en una célula identificada con una cantidad deficiente de actividad aconitasa o con Ataxia de Friedreich, incluyendo la administración de una cantidad efectiva de interferón gamma a la célula.

En una realización de la invención, se presenta interferón gamma para su uso en un método para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich, incluyendo la administración a un sujeto diagnosticado con Ataxia de Friedreich una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón gamma. En otra realización de la invención, el interferón gamma aumenta la frataxina o disminuye la expresión de frataxina en una célula del paciente con Ataxia de Friedreich.

En una realización, el interferón gamma tiene una secuencia que comprende o consiste en cualquiera de las secuencias de la tabla 2.

En otra realización, el interferón gamma es una forma recombinante de interferón gamma. En otra realización, el interferón gamma recombinante es ACTIMUNE™ o IMUKIN™. En otra realización; el interferón gamma recombinante comprende o consiste en la SEC ID N° 2.

[0010] Se describe en la presente un interferón gamma para su uso en el tratamiento de la Ataxia de Friedreich.

[0011] En una realización, el interferón gamma es recombinante.

[0012] En una realización, el interferón gamma consiste o comprende cualquiera de la secuencias de la Tabla 2.

[0013] En una realización, el interferón gamma consiste o comprende la SEC ID N° 2.

[0014] En una realización, el interferón gamma es ACTIMUNE™ o IMUKIN™.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

En la Fig. 1 el interferón gamma induce la acumulación de frataxina en múltiples tipos celulares. En la Fig. 2 el interferón gamma induce la acumulación de frataxina en células con AFRD. En la Fig. 3 el interferón gamma induce la acumulación de frataxina del ARNm en células con AFRD. En la Fig. 4 el interferón gamma restaura la actividad de la aconitasa en células con AFRD. En la Fig. 5A – 5B el interferón gamma incrementa los niveles de frataxina in vivo y mejora la coordinación locomotora y motora en ratones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las siguientes explicaciones de términos y métodos se proporcionan para describir mejor la presenta divulgación y para guiar a los expertos en la disciplina en la practica de la presente realización. El termino “comprende” utilizado en la presenta significa “incluye” y las formas singulares “un”, “una”, “el” o “la” incluyen las referencias plurales a no ser que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, la referencia a “comprende una célula” incluye una o más de dichas células, etc. El termino “o” se refiere a un elemento simple o de unos elementos alternativos establecidos o a una combinación de dos o más elementos, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos empleados en la presente tienen el mismo significado que el comprendido normalmente por los expertos en la disciplina a la que pertenece la divulgación. Aunque pueden emplearse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente para la practica o el ensayo de la presente divulgación, se describen a continuación métodos y materiales apropiados. Los materiales, métodos y ejemplos tienen un objetivo meramente ilustrativo y no pretenden ser limitantes. A partir de la descripción siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones, otras características de la divulgación resultaran evidentes.

Se presentan ciertos términos en la presente para proporcionar una guía adicional para el profesional médico describiendo los componentes, dispositivos, métodos y similares de los aspectos de la invención, y como prepararlos o utilizarlos. Resultará evidente que el mismo término puede decirse de diferentes maneras. En consecuencia, pueden utilizarse sinónimos y un lenguaje alternativo para cualquiera de los términos descritos en la presente. Carece de importancia si un término se elabora o discute o no en la presente. Se presentan algunos sinónimos o métodos sustituibles, materiales y similares. El uso de uno o unos sinónimos o equivalentes no excluye el uso de otros sinónimos o equivalente, a no ser que se indique claramente lo contrario. El uso de ejemplos, incluyendo los ejemplos de los términos, tiene objetivos meramente ilustrativos.

El termino “péptido” utilizado en la presente se refiere a un polipéptido corto, por ejemplo, uno que tiene, normalmente, menos de 50 aminoácidos y, normalmente, más de 30 aminoácidos. El termino tal y como se utiliza en la presente abarca los análogos y miméticos que imitan la estructura y, por tanto, la función biológica.

El termino “proteína aislada” o “polipéptido aislado” es una proteína o polipéptido que en virtud de su origen o fuente de derivación (1) no se asocia con componentes naturalmente asociados que lo acompañan en su estado nativo, (2) existe en una pureza no encontrada en la naturaleza, donde pureza puede decretarse respecto... [Seguir leyendo]

1. El interferón gamma para su utilización en un método de tratamiento de la ataxia de Friedreich.

2. El interferón gamma para su utilización según la reivindicación 1 que consiste en o comprende al menos una identidad de secuencia del 90 % en cualquiera de las secuencias de la Tabla 2.

3. El interferón gamma para su utilización según la reivindicación 1, en el que dicho interferón gamma es recombinante. 10

4. El interferón gamma para su utilización según la reivindicación 1, en el que dicho interferón gamma es ACTIMMUNE™ o IMUKIN™.

5. El interferón gamma para su utilización según la reivindicación 1 que consiste en o comprende la SEC ID Nº

2.

6. El interferón gamma para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el interferón gamma aumenta la expresión de la frataxina o incrementa la frataxina en una célula del paciente que tiene ataxia de Friedreich.

7. El interferón gamma para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el interferón gamma aumenta la actividad de la aconitasa en una célula del paciente que tiene ataxia de Friedreich.

8. El interferón gamma para su utilización según la reivindicación 1, en el que el interferón gamma se 25 administra en forma monomérica o dimérica formulado con un excipiente apropiado.

9. El interferón gamma para su utilización según la reivindicación 8, en el que se inyecta una dosis de 1 – 2 millones de UI de interferón gamma por m2 de superficie corporal por vía subcutánea o intramuscular en días alternos o tres veces por semana.

10. El interferón gamma para su utilización según la reivindicación 1, en el que el interferón gamma se administra en una composición que comprende manitol, succinato de sodio y polisorbato, y opcionalmente agua estéril.

11. El interferón gamma para su utilización según la reivindicación 1, en el que el interferón gamma se administra a un paciente a través de una inyección.

12. El interferón gamma para su utilización según la reivindicación 1, en el que se inyecta al paciente una composición que comprende 100 mcg de interferón gamma formulado en 20 mg de manitol, 0, 36 de succinato de 40 sodio, 0, 05 de polisorbato 20 y agua estéril.

13. Un método ex vivo del incremento de la expresión de la frataxina en una célula identificada que tiene una cantidad deficiente de frataxina o que tiene ataxia de Friedreich, que comprende la administración de una cantidad eficaz del interferón gamma de dicha células.

14. Un método ex vivo del incremento de la actividad de la aconitasa en una célula identificada que tiene una cantidad deficiente de actividad de la aconitasa o que tiene ataxia de Friedreich, que comprende la administración de una cantidad eficaz del interferón gamma de dicha célula.

15. Un método ex vivo según las reivindicaciones 13 o 14, en el que se define el interferón gamma en cualquiera de las reivindicaciones 2 – 5.