COMPOSICIONES MEDICINALES PARA EL TRATATAMIENTO INTRAVESICAL DEL CÁNCER DE VEJIGA.

Una formulación anticancerígena que comprende:

a) (5-(1-aziridinyl)-3-(hidroximetil)-2-[(E)-3-hidroxiprop-1-enil]-1-metil-1H-indol-4,

7-dione] (E09); y

b) glicol de propileno.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

El cáncer de vejiga representa aproximadamente el 2% de todos los cánceres malignos y es el quinto y el décimo cáncer más común en hombres y mujeres, respectivamente. La Sociedad Americana del Cáncer estimó que 54.500 nuevos casos y 11.700 muertes se habrían producido en 1997. Los cánceres superficiales de vejiga (pTa, pT1 y CIS) responden del 70 -80% de la primera realización del cáncer. El control del cáncer superficial de vejiga puede conseguirse mediante cirugía de resección endoscópica seguida a menudo por un tratamiento de quimioterapia intravesical auxiliar o inmunoterapia con el objetivo de erradicar las células tumorales celulares restantes y evitar la recurrencia del tumor (Herr HW (1987) Intravesical therapy-a critical review. Urol Clin N Am 14: 399-404) . Ambos anti-neoplásicos (Mitomicina C [MMC], epirubicina y tioTHEPA) y la inmunoterapia (BCG) , administrados intravesicalmente son eficaces en la reducción de la tasa de recidiva del tumor, aunque no está claro si se evita la progresión de la enfermedad a tumores invasivos del músculo (Newling D (1990) Terapia Intravesical en el control del carcinoma de células superficiales transicionales de la vejiga, experiencia del grupo EORTC GU, Br J Cancer 61:497-499; Oostenink et al. (1993) Un ensayo aleatorio prospectivo del Grupo de la Organización Europea para Investigación y Tratamiento del Cancer Genitourinario comparando la resección transuretral seguida de una instilación única de epirubicina o agua en una sola etapa Ta, carcinoma papilar T1 de la vejiga. J Urol 149:749-752) . Esta observación junto con el hecho de que la mortalidad por cáncer de vejiga sigue siendo alta subraya la necesidad de desarrollar más agentes terapéuticos eficaces (Oosterlink et al. 1993) .

Un agente terapéutico tal es el MMC que pertenece a una clase de compuestos conocidos como medicamentos bioreductores (Workman 1994) . MMC representa uno de los agentes antineoplásicos utilizados para tratar el cáncer superficial de vejiga (Maffezzini et al, 1996, Tolley et al. 1996) . MMC es activado a una especie citotóxica por reductasas celulares aunque el papel de las enzimas reductasas específicas implicadas en la activación bioreductiva sigue siendo poco definido y controvertido (Cummings et al, 1998a) . Esto es particularmente cierto para la enzima NQ01 (NAD (P) H: Quinona oxidorreductasa, EC 1.6.99.2) , que es una flavoproteína citosólica que cataliza la reducción de dos electrones de varios compuestos a base de quinona utilizando NADH o NADPH como donantes de electrones (Schlager y Powis. 1988, Siegel et al, 1990) . El compuesto estructuralmente relacionado E09 (5 - (1-aziridinilo) -3 - (hidroximetil) -2 [ (E) -3-hidroxiprop-] 1-enil-1-metil-1H-indol-4] , 7-diona, es sin embargo un sustrato mucho mejor para NQO1 que MMC (Walton et al 1991) , y existe una buena correlación entre la actividad NQO1 y la quimiosensibilidad in vitro en condiciones aeróbicas (Robertson et al, 1994, Fitzsimmons et al, 1996, Smitkamp-Wilms et al, 1994) . Bajo condiciones de hipoxia sin embargo, las propiedades de E09 son muy diferentes con poca o ninguna potenciación de la toxicidad de E09 observada en células ricas en NQO1 (Plumb y Workman, 1994) . En las líneas celulares deficientes en NQ01 sin embargo, se han encontrado grandes proporciones de citotoxicidad hipóxica (Workman, 1994) . Por lo tanto, E09 tiene el potencial para aprovechar la fracción aeróbica de los tumores ricos en NQ01 o la fracción aeróbica de los tumores deficientes en NQO1 (Workman, 1994) .

E09 ha sido evaluado clínicamente pero a pesar de los informes de tres remisiones parciales en los ensayos clínicos de fase, ninguna actividad fue observada en contra de NSCLC, cáncer gástrico, de mama, de páncreas y el cáncer de colon en posteriores estudios de fase II (Schellens et al, 1994, Dirix et al, 1996) . Estos hallazgos son especialmente decepcionantes a la vista de los estudios preclínicos (Hendriks et al, 1993) junto con los informes que varios tipos de tumores tienen niveles elevados de NQO1 (Malkinson et al, 1992, Smitkamp-al de Wilms y otros, 1995, Siegel et al, 1998) . Varias explicaciones posibles han sido propuestas para explicar la falta de eficacia clínica del E09 (Connors, 1996, Phillips et al, 1998) . Estudios recientes han demostrado que el fallo de E09 en la clínica puede no ser debido a las malas interacciones farmacodinámicas pero puede ser el resultado de la mala administración de fármacos a los tumores (Phillips et al, 1998) . La eliminación rápida en plasma de la E09 (t1/2= 10 min en los seres humanos) junto con la escasa penetración a través de capas multicelulares sugiere que el E09 no penetrará más de unas pocas micras de un vaso sanguíneo dentro de su vida útil farmacocinética (Schellens et al, 1994, Phillips y otros, 1998) . La administración intratumoral de E09 a los tumores ricos y deficientes en NQO1 produjo importantes retrasos de crecimiento (aunque una distinción entre el daño a la fracción aeróbica o hipóxica no ha sido determinada) , sugiriendo que si E09 puede ser administrado para los tumores, se pueden conseguir efectos terapéuticos (Cummings et al, 1998b) . Si bien estas características indeseables son un serio revés para el tratamiento de la enfermedad sistémica, paradójicamente, pueden ser ventajosas para el tratamiento de cánceres que se presentan en un tercer compartimiento, como el cáncer superficial de vejiga. En este escenario, la administración del medicamento no es problemática por la ruta intravesical y la penetración de la E09 en el tejido avascular puede incrementarse por el mantenimiento terapéutico de concentraciones importantes de medicamentos dentro de la vejiga (usando un periodo de instilación de una hora por ejemplo) . Mientras que este método de instilación E09 dentro de la vejiga puede ser útil, todavía sigue siendo una necesidad de vehículos de administración del medicamento capaces de entregar una cantidad eficaz de E09 dentro de la vejiga.

JD de Vries et al (Int J Farmacia, 100 (1993) 181-188) investigaron la estabilidad química del E09 utilizando un ensayo en fase inversa indicador de estabilidad de HPLC con detecciones UV y espectrofotometría UV. La cinética de degradación del E09 fue estudiada como una función de pH, composición del tampón, fuerza iónica y temperatura.

JD Jonkman-de Vries et al (Quimioterapia del cáncer Pharmacol (1994) 34:416-422) informó de un estudio para diseñar una forma de dosificación parenteral estable de E09. El estudio investigó la atomización de soluciones acuosas de E09.

Choudr y et al (Br J Cancer (2001) 85 (8) , 1137-1146) describe composiciones para el tratamiento de cáncer de vejiga, estas composiciones incluyen E09. Este documento estudia la relación entre la actividad NQO1 en el tejido tumoral y selectividad de E09. Además, Choudr y at al enseña que la entrega de E09 en un vehículo acídico resulta en una mayor actividad dentro de la vejiga con cualquier fármaco absorbido en el torrente sanguíneo volviéndose relativamente inactivo debido al aumento en el pH. Sin embargo, este documento no discute métodos para la estabilización de una composición E09 reconstituida.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCION

De acuerdo con la presente invención, se provee una formulación contra el cáncer tal como se define en la Reivindicación 1, comprendiendo EO9 y glicol de propileno.

De acuerdo con la presente invención, la composición de la presente invención comprende E09 y un agente de recubrimiento que es glicol de propileno. El agente de recubrimiento permite una mejor adherencia de la composición a la pared de la vejiga. En consecuencia, la composición y, en particular, el E09 contacta y puede ser capaz de penetrar en el tejido avascular que comprende por un tiempo suficiente para tratar el cáncer de vejiga.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Las realizaciones de la presente invención están dirigidas a composiciones para el tratamiento de cáncer de vejiga vía instilación intravesical. Se divulga aquí una composición que comprende5- (1-aziridinilo) -3- (hidroximetil) -2-[ (E) -3-hidroxiprop-1-enil]-1-metil-1H-indol-4, 7-dion a (E09) y un vehículo de formulación. Los vehículos de formulación son disolventes que mejoran la solubilidad y estabilidad de EO9.

Según una realización ejemplar, la formulación anti-cáncer puede ser preparada usando un vehículo reconstituyente que consta de 2% de bicarbonato de sodio, 0, 02% edetato disódico y glicol de propileno: agua (60:40 V/V) . Este vehículo de reconstitución disuelve la composición liofilizada y... [Seguir leyendo]

1. Una formulación anticancerígena que comprende: a) (5- (1-aziridinyl) -3- (hidroximetil) -2-