Composiciones de lisinopril que tienen dcpd de partículas grandes.

Una composición farmacéutica sólida que comprende lisinopril y un excipiente,

que comprende fosfato cálcico dibásico dihidratado (DCPD) en una cantidad que es al menos 30% (p/p) de la composición, teniendo dicho DCPD una superficie específica, antes de cualquier formación de los comprimidos de la composición, menor que 1, 5 m2g-1.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2002/004292.

Solicitante: ASTRAZENECA UK LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 15 STANHOPE GATE LONDON W1Y 6LN REINO UNIDO.

Inventor/es: ROBERTS, RONALD, JOHN, BOWEN, DAVID, BRANDON.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K38/55 A61K 38/00 […] › Inhibidores de proteasas.
  • A61K47/04 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › No-metales; Sus compuestos.
  • A61K47/26 A61K 47/00 […] › Hidratos de carbono, p. ej. alcoholes de azúcares, amino azúcares, ácidos nucleicos, mono-, di- u oligo-sacáridos; Sus derivados, p. ej. polisorbatos, ésteres de ácidos grasos sorbitano o glicirricina.
  • A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61P13/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de los riñones.
  • A61P25/20 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Hipnóticos; Sedantes.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P9/04 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Agentes inotrópicos, p. ej. estimulantes de la contracción cardíaca; Medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
  • A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.

PDF original: ES-2236561_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones de lisinopril que tienen DCPD de partículas grandes.

Antecedentes de la invención

El compuesto 1- (N2-[ (S) -1-carboxi-3-fenilpropil]-L-lisil) -L-prolina, que tiene el nombre genérico lisinopril, así como sus sales terapéuticamente aceptables, se describe en la patente de los Estados Unidos de América serie nº

4.374.829 (Merck & Co. Inc.) . En dicha patente, el compuesto se describe en el Ejemplo 119, y se denomina como N-a-[1 (S) -1-carboxi-3-fenilpropil]-L-lisil-L-prolina. La Solicitud divisional de esta patente, que ha dado como resultado la patente US nº 4.472.380, reivindica composiciones farmacéuticas que incluyen composiciones farmacéuticas de lisinopril. El lisinopril es un fármaco sobre el que se ha obtenido una gran experiencia clínica. Actualmente se vende con la marca ZESTRIL® por AstraZeneca o PRINIVIL® por Merck & Co. Se vende una combinación de lisinopril e hidroclorotiazida con las marcas ZESTORETIC® por AstraZeneca o PRINZIDE® por Merck & Co. ZESTRIL® y ZESTORETIC® se fabrican mediante formación de comprimidos por granulación en húmedo, usando DCPD molido.

Una formulación de lisinopril típica consiste en lisinopril dihidratado, que puede tener cualquier dosis de 1 mg a 100 mg, las cargas (diluyentes) de fosfato cálcico dibásico dihidratado y manitol, almidón de maíz como aglutinante y agente disgregante, y estearato de magnesio como agente lubricante.

El lisinopril es un inhibidor de peptidil dipeptidasa, útil para tratar enfermedades y trastornos cardiovasculares tales como hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) en mamíferos, y especialmente en el hombre. Inhibe la enzima conversora de angiotensina (ACE) que cataliza la conversión de angiotensina I al péptido vasoconstrictor angiotensina II. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición de ACE da como resultado una disminución de las concentraciones de angiotensina II, lo que da como resultado una disminución de la actividad vasopresora y una reducción de la secreción de aldosterona.

Se sabe que la ACE está presente en el endotelio, y el aumento de la actividad de ACE en pacientes diabéticos, lo que da como resultado la formación de angiotensina II y la destrucción de bradiquinina, potencia el daño al endotelio provocado por la hiperglicemia. Los inhibidores de ACE, incluyendo lisinopril, inhiben la formación de angiotensina II y la ruptura de bradiquinina, y por tanto mejoran la disfunción endotelial.

El fosfato cálcico dibásico dihidratado (DCPD, CaHPO4.2H2O) es un diluyente usado en las formulaciones de comprimidos y de cápsulas. Se usa tanto como excipiente (diluyente/carga) y como fuente de calcio en suplementos nutricionales. Se usa en productos farmacéuticos debido a sus propiedades de compactación, y a las buenas propiedades de flujo, particularmente el material de grado grueso. En la industria farmacéutica se usan dos grados principales de tamaño de partículas de DCPD: el molido y el no molido. El primer material se usa típicamente en formulaciones granuladas en húmedo o compactadas mediante rodillo, mientras que el último material de grado grueso se usa típicamente en formulaciones de compresión directa.

Los sinónimos y marcas para el fosfato cálcico dibásico dihidratado son: Cafos; hidrogenoortofosfato de calcio dihidratado; monohidrogenofosfato de calcio dihidratado; Calstar; Calipharm; ortofosfato dicálcico; Difos; DI-TAB; E341; Emcompress; sal cálcica del ácido fosfórico (1:1) dihidratada; fosfato cálcico secundario; fosfato cálcico; y fosfato dicálcico; los dos últimos términos son términos genéricos usados habitualmente en la técnica farmacéutica.

El fosfato cálcico dibásico dihidratado es blanco, inodoro, insípido, no higroscópico, y estable a la temperatura ambiente. Sin embargo, en ciertas condiciones de temperatura y de humedad, puede perder agua de cristalización por debajo de 100ºC.

Durante el almacenamiento a largo plazo, cuando se encuentra en el producto formulado, y particularmente con formulaciones de dosis bajas, el lisinopril tiene tendencia a formar dicetopiperazina (DKP) , un producto de degradación o metabolito del lisinopril, que limita el período de caducidad para formulaciones de dosis bajas. Se ha encontrado una correlación entre la cantidad y la velocidad de formación de DKP y el tamaño de partículas del excipiente de fosfato cálcico dibásico dihidratado coformulado.

Se ha descrito previamente que, cuando se formula como un comprimido con grandes tamaños de partículas de DCPD, la aspirina tiene una tendencia reducida a degradarse a ácido salicílico y a ácido acético, en comparación con la aspirina formulada como un comprimido con DCPD de tamaño de partículas más pequeño (Landin et al., (1994) Int. J. Pharm. 107:247-249; Landin et al., (1995) Int. J. Pharm. 123:143-144) . El mecanismo para la degradación de la aspirina a ácido salicílico y a ácido acético es la hidrólisis (Leesen y Mattocks (1958) J. Am. Pharm. Sci. Ed., 67:329-333) . El DCPD, que se sabe que se deshidrata fácilmente, proporciona agua para promover el proceso. La peor estabilidad de los comprimidos que contienen material en polvo de DCPD, comparados con el material agregado, se atribuyó a una mayor tendencia del DCPD de tamaño de partículas más pequeño a perder más agua (Landin et al., 1994, 1995, más arriba) .

La ruptura del lisinopril para formar DKP, sin embargo, no es una hidrólisis (la adición de agua) , sino la deshidratación (pérdida de agua) en la molécula de lisinopril. Debido a que el mecanismo de acción implicado en la degradación de la aspirina y del lisinopril es completamente diferente, no habría sido predecible que el uso de DCPC de tamaño de partículas más grande también reduciría la cantidad de degradación del lisinopril.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una composición que comprende 1- (N2-[ (S) -1-carboxi-3-fenilpropil]-Llisil) -L-prolina, y a procedimientos para obtener la composición. La 1- (N2-[ (S) -1-carboxi-3-fenilpropil]-L-lisil) -L-prolina es conocida con el nombre genérico de lisinopril. La nueva composición se obtiene con fosfato cálcico dibásico dihidratado (DCPD, CaHPO4.2H2O) que posee una superficie específica baja menor que 0, 5 m2g-1, según se determina mediante adsorción de nitrógeno (método de BET) . El uso de DCPD de partícula grande, en una formulación/composición de lisinopril, tiene el efecto de reducir la cantidad del producto de la degradación del lisinopril que se forma, la dicetopiperazina (DKP) , lo que aumentaría el período de caducidad de los comprimidos formulados con el DCPD de partículas grandes, particularmente aquellos que contienen cantidades de dosis bajas de lisinopril.

Descripción detallada de la invención

Se ha encontrado sorprendentemente que los comprimidos de lisinopril, formulados con DCPD (sin moler) de tamaño de partículas grande, tienen una tendencia reducida a formar el producto de degradación del lisinopril dicetopiperazina (DKP) , particularmente en comprimidos de lisinopril de dosis bajas. Es un objeto de la presente invención proporcionar comprimidos de lisinopril que se han obtenido con DCPD de tamaño de partículas más grande que el usado actualmente, con la intención de reducir la cantidad de producto de degradación de DKP que se forma.

La invención no está limitada por el método de formación de los comprimidos. El DCPD de partículas grandes se puede usar para formar comprimidos de lisinopril mediante el método de granulación en húmedo empleado previamente o bien mediante un método de compresión directa, en seco, del mismo tipo, familiar a los expertos en la técnica, que el que se usa para otros productos. La cantidad de DCPD de partículas grandes puede ser tan baja como 30% (p/p) del comprimido, para obtener el beneficio de la invención.

De este modo, según un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende lisinopril y DCPD, en la que el DCPD tiene una superficie específica antes de compactar o de formar los comprimidos menor que 0, 5 m2g-1.

De este modo, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende lisinopril, y un excipiente, que comprende DCPD con una superficie específica menor que 0, 5 m2g-1 antes de la compactación o de la formación de los comprimidos, en una... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica sólida que comprende lisinopril y un excipiente, que comprende fosfato cálcico dibásico dihidratado (DCPD) en una cantidad que es al menos 30% (p/p) de la composición, teniendo dicho DCPD una superficie específica, antes de cualquier formación de los comprimidos de la composición, menor

que 0, 5 m2g-1.

2. La composición sólida de la reivindicación 1, que es un comprimido producido mediante un procedimiento de formación de comprimidos por granulación en húmedo.

3. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 1, que es un comprimido producido mediante un procedimiento de formación de comprimidos por compresión directa.

1.

4. El uso de fosfato cálcico dibásico dihidratado (DCPD) que tiene una superficie específica menor que 0, 5 m2g-1 para preparar una composición según la reivindicación 1, 2 u 3.

5. El uso de lisinopril y de fosfato cálcico dibásico dihidratado con una superficie específica menor que 0, 5 m2g-1 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de insuficiencia cardíaca hipertensiva

o congestiva.


 

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