COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN PROLONGADA QUE CONTIENEN MODULADORES DE RECEPTORES DE PROGESTERONA.

Anillo vaginal que comprende un polímero sintético que contiene en el mismo una cantidad eficaz como anticonceptivo de un modulador de receptores de progesterona (PRM),

caracterizado porque dicho PRM comprende un derivado de progesterona sustituido en la posición 21 representado por la siguiente fórmula: en la que R 1 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -COCH3 y -CHOHCH3; R 2 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende halógeno, alquilo, acilo, hidroxilo, alcoxi, aciloxi, carbonato de alquilo, cipioniloxi, S-alquilo y S-acilo; R 3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende alquilo, hidroxilo, alcoxi y aciloxi; R 4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende hidrógeno y alquilo; y X representa -O y -N-OR 5 , en el que R 5 es hidrógeno o un grupo alquilo, o porque dicho PRM comprende 17α-acetoxi-11ß-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (CDB-2914), o un metabolito de la misma

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/024474.

Solicitante: THE POPULATION COUNCIL, INC.
LABORATOIRE HRA PHARMA
.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE DAG HAMMARSKJOLD PLAZA NEW YORK, NY 10017 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SITRUK-WARE,Regine, TSONG,Yun-Yen.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 8 de Julio de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61F6/08 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61F FILTROS IMPLANTABLES EN LOS VASOS SANGUINEOS; PROTESIS; DISPOSITIVOS QUE MANTIENEN LA LUZ O QUE EVITAN EL COLAPSO DE ESTRUCTURAS TUBULARES, p. ej. STENTS; DISPOSITIVOS DE ORTOPEDIA, CURA O PARA LA CONTRACEPCION; FOMENTACION; TRATAMIENTO O PROTECCION DE OJOS Y OIDOS; VENDAJES, APOSITOS O COMPRESAS ABSORBENTES; BOTIQUINES DE PRIMEROS AUXILIOS (prótesis dentales A61C). › A61F 6/00 Dispositivos para la contracepción; Pesarios; Dispositivos para su introducción (aspectos químicos de la contracepción A61K). › Pesarios, es decir dispositivos insertados en la vagina para sostener el útero, corregir una malposición o para impedir la concepción.
  • A61K47/24 A61 […] › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › que contienen átomos distintos al carbono, hidrógeno, oxígeno, halógenos, nitrógeno o azufre, p. ej. ciclometicona o fosfolípidos.
  • A61K9/00M8B

Clasificación PCT:

  • A61F6/14 A61F 6/00 […] › de tipo intrauterino.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2360806_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

TÉCNICA ANTERIOR

En muchos programas terapéuticos que se refieren al tratamiento de la salud y las enfermedades, se ha demostrado como beneficioso la utilización de dispositivos de administración de fármacos que proporcionan una liberación lenta de un fármaco al cuerpo a una velocidad controlada durante un periodo de tiempo prolongado para conseguir un efecto fisiológico o farmacológico deseado. Una ventaja principal de utilizar composiciones de liberación prolongada es que muchos agentes terapéuticos de otra manera se metabolizarían o depurarían rápidamente del sistema del paciente que necesita la administración frecuente del fármaco para mantener una concentración terapéuticamente eficaz.

El documento US 6.126.958 da a conocer un anillo vaginal destinado a la liberación de un fármaco durante un periodo de tiempo prolongado. El anillo vaginal dado a conocer comprende un material polimérico y un fármaco liberable, tal como Nestorone(R) . No se dan a conocer compuestos farmacéuticos específicos de la presente invención que muestran propiedades de liberación superiores en anillos vaginales poliméricos de la presente invención.

Sitruk-Ware y otros (2003, Steroids; 68, 907-913) dan a conocer sistemas de liberación prolongada en forma de un anillo vaginal que contiene Nestorone(R). No se dan a conocer compuestos farmacéuticos específicos de la presente invención que muestran propiedades de liberación superiores en anillos vaginales poliméricos de la presente invención.

El documento US-A1-2002/0161352 da a conocer un dispositivo de liberación de fármacos vaginal que comprende un anillo polimérico y un fármaco, tal como progesterona, Raloxifeno(R), Mefepristona(R), Danazol(R), Regestrona(R) , Tamoxifeno(R) y Nafoxidina(R). No se dan a conocer compuestos farmacéuticos específicos de la presente invención que muestran propiedades de liberación superiores en anillos vaginales poliméricos de la presente invención.

Existe una demanda constante para el desarrollo de nuevos anticonceptivos de acción duradera que requieren una directriz médica y complacencia mínimas en comparación con los anticonceptivos orales. Éste es particularmente el caso en países menos desarrollados donde las organizaciones médicas y de planificación familiar son inadecuadas. Por consiguiente, se han desarrollado varios sistemas de administración de anticonceptivos de liberación prolongada de acción duradera, incluyendo implantes, anillos vaginales y sistemas transdérmicos. Para una revisión, véase Sitruk-Ware, y otros, Contemporary Clin. Gynecol. & Obstet. 2:287-98 (2002).

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

CDB-2914 es un modulador de receptores de progesterona (PRM) con propiedades antagonistas (también conocido como una antiprogestina). Se ha descrito que el CDB-2914 es útil como anticonceptivo oral de emergencia

o post-coital. Los solicitantes han descubierto que dichos PRM, por ejemplo CDB-2914, (también referido en la presente invención como "VA-2914") pueden ser eficaces como anticonceptivos cuando se administran vaginal o transdérmicamente a través de una formulación de liberación prolongada. Por lo tanto, dichos PRM se pueden utilizar de manera eficaz como anticonceptivo a largo plazo, así como para varias indicaciones terapéuticas en las que la liberación prolongada sería beneficiosa. Por consiguiente, los términos “anticonceptivo”, “eficaz como anticonceptivo” y “anticonceptivo a largo plazo”, se refieren a que excluyen la administración de emergencia o postcoital, o métodos anticonceptivos que comprenden la administración oral diaria.

Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención da a conocer un anillo vaginal que comprende un material polimérico sintético que contiene un modulador de receptores de progesterona, por ejemplo CDB-2914. La cantidad del PRM contenido en el anillo permite la liberación del PRM en una cantidad que será eficaz de manera terapéutica o anticonceptiva durante un tiempo predeterminado. En realizaciones preferentes, el anillo está configurado de manera que el PRM, por ejemplo CDB-2914, se difunde a través, como mínimo, de una capa de un material polimérico que comprende un elastómero de silicona para alcanzar el medio externo (por ejemplo, la mucosa vaginal). En otras realizaciones preferentes, el anillo vaginal contiene un núcleo de polímero inerte, una capa circundante de un polímero que tiene una cantidad eficaz del PRM, por ejemplo, CDB-2914, dispersado en la misma (para formar una matriz polimérica), y una capa polimérica externa, en el que el polímero en el núcleo inerte, la capa circundante que contiene el fármaco y la capa externa pueden ser iguales o diferentes. En realizaciones más preferentes, el PRM es CDB-2914 y los polímeros en el núcleo, la capa circundante que contiene el fármaco y la capa externa contienen cada uno elastómeros de silicona o están fabricados con los mismos, y que pueden ser iguales o diferentes. En otras realizaciones preferentes, el anillo vaginal está configurado de manera que el PRM, por ejemplo CDB-2914, está contenido en una capa de una matriz polimérica que rodea un núcleo de polímero inerte.

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Las composiciones de liberación prolongada se pueden utilizar para fines terapéuticos no anticonceptivos, por ejemplo, para antagonizar progesterona endógena, inducir la menstruación, tratar el sangrado uterino disfuncional, retrasar la maduración endometrial para la potencial utilización en IVF, tratar la endometriosis, dismenorrea, meningiomas y tumores dependientes de hormonas endocrinas, por ejemplo, cáncer de mama, fibroides uterinos, proliferación endometrial uterina y para inducir el parto.

Las composiciones de liberación prolongada anteriores presentan muchas ventajas. A diferencia de los implantes inyectables o subdérmicos, la presente invención comprende la utilización continua, aunque es controlada por el usuario sin necesidad de atención diaria y termina fácilmente. La absorción intravaginal del PRM evita el efecto del primer paso hepático y requiere una dosis menor, ya que se aplica directamente a la mucosa vaginal o la piel y es absorbido directamente por los mismos. Las composiciones están libres de estrógenos y carecen de efectos secundarios atribuibles a los estrógenos. La utilización de las composiciones de la presente invención puede dar lugar además a un sangrado menstrual y una pérdida de sangre y atrofia endometrial reducidos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1A es un diagrama esquemático y la figura 1B es una vista en sección transversal de una realización de un anillo vaginal de la presente invención.

La figura 2A es un diagrama esquemático y la figura 2B es una vista en sección transversal de otra realización de un anillo vaginal de la presente invención.

La figura 3 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación in vitro de CDB-2914 de un anillo vaginal en concha de la presente invención.

La figura 4 es una tabla que compara las velocidades de liberación in vitro de CDB-2914 y mifepristona (MF) de varios anillos vaginales de la presente invención.

Las figuras 5A y B son gráficos que muestran los niveles en suero de CDB-2914 (liberado de anillos vaginales) en mujeres.

La figura 6 es una tabla que muestra las velocidades de liberación in vitro comparativas y niveles en suero de CDB-2914 y Nestorone® (NES).

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA PRESENTE INVENCIÓN

Los moduladores de receptores de progesterona se han descrito como mezclas de agonistas y antagonistas de progesterona, en los que está representado un extremo de la escala biológica por progesterona y las progestinas sintéticas, y el extremo opuesto es representado por antagonistas puros de progesterona, tales como onapristona y K 230211. Véase también Steroids, 65:543-44 (2000) (prólogo); Chwalisz, y otros, Steroids 65:741-51 (2000); y Elger, y otros, Steroids 65:713-23 (2000). Los PRM de la presente invención que poseen una actividad agonista inferior o mínima son útiles como anticonceptivos, así como para indicaciones obstétricas, regulación menstrual y terapia contra el cáncer de mama. Los PRM que poseen una actividad agonista de progestina relativamente bastante superior son más adecuados para el tratamiento de la endometriosis y el mioma uterino. Las determinaciones de las cantidades relativas de propiedades... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Anillo vaginal que comprende un polímero sintético que contiene en el mismo una cantidad eficaz como anticonceptivo de un modulador de receptores de progesterona (PRM),

caracterizado porque dicho PRM comprende un derivado de progesterona sustituido en la posición 21 representado por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -COCH3 y -CHOHCH3; R2 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende halógeno, alquilo, acilo, hidroxilo, alcoxi, aciloxi, carbonato de alquilo, cipioniloxi, S-alquilo y S-acilo; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende alquilo, hidroxilo, alcoxi y aciloxi; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende hidrógeno y alquilo; y X representa -O y -N-OR5, en el que R5 es hidrógeno o un grupo alquilo, o

porque dicho PRM comprende 17α-acetoxi-11β-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (CDB-2914), o un metabolito de la misma.

2. Anillo vaginal, según la reivindicación 1, en el que dicho polímero comprende un elastómero de silicona.

3. Anillo vaginal, según la reivindicación 1, en el que dicho polímero comprende una resina que no es de silicona.

4. Anillo vaginal, según la reivindicación 1, que comprende además una capa de un elastómero de silicona que cubre dicho polímero.

5. Anillo vaginal, según la reivindicación 1, que comprende además un núcleo polimérico, que está rodeado por una capa externa que comprende el polímero y el PRM.

6. Anillo vaginal, según la reivindicación 5, que comprende además una capa polimérica externa que rodea la capa que comprende el polímero y el CDB-2914.

7. Anillo vaginal, según la reivindicación 5, en el que el polímero es un polímero que no es de silicona.

8. Anillo vaginal, según la reivindicación 5, en el que el polímero comprende un elastómero de silicona.

9. Anillo vaginal, según la reivindicación 5, en el que el núcleo polimérico y la capa externa comprenden cada una elastómeros de silicona que pueden ser iguales o diferentes.

10. Anillo vaginal, según la reivindicación 9, en el que el elastómero de silicona en el núcleo comprende un polidimetilsiloxano, y el elastómero de silicona en la capa externa comprende un polidimetilsiloxano.

11. Anillo vaginal, según la reivindicación 1, en el que la cantidad de dicho PRM es de aproximadamente 0,2 gramos hasta aproximadamente 6 gramos.

12. Anillo vaginal, según la reivindicación 1, en el que la cantidad de dicho PRM es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 gramos.

13. Anillo vaginal, según la reivindicación 1, en el que la cantidad de dicho PRM es de aproximadamente 2 gramos.

14. Método de fabricación de una forma de dosificación para anticoncepción a largo plazo, comprendiendo dicha forma de dosificación un anillo vaginal que comprende un polímero sintético y una cantidad eficaz de un PRM, en el que dicho PRM comprende un derivado de progesterona sustituido en la posición 21 representado por la siguiente fórmula:

20 en la que R1 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -COCH3 y -CHOHCH3; R2 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende halógeno, alquilo, acilo,

**(Ver fórmula)**

25 hidroxilo, alcoxi, aciloxi, carbonato de alquilo, cipioniloxi, S-alquilo y S-acilo; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende alquilo, hidroxilo, alcoxi y aciloxi; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que comprende hidrógeno y alquilo; y X representa -O y -N-OR5, en el que R5 es hidrógeno o un grupo alquilo, o

en la que dicho PRM comprende 17α-acetoxi-11β-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona 30 (CDB-2914), o un metabolito de la misma.

15. Método, según la reivindicación 14, en el que la cantidad del PRM es eficaz para proporcionar un efecto anticonceptivo durante aproximadamente 1 mes.

16. Método, según la reivindicación 14, en el que la cantidad del PRM es eficaz para proporcionar un efecto anticonceptivo durante aproximadamente 3 meses.

17. Método, según la reivindicación 14, en el que la cantidad del PRM es eficaz para proporcionar un efecto

anticonceptivo durante aproximadamente 1 año. 40

18. Método, según la reivindicación 14, en el que el PRM es CDB-2914, o un metabolito del mismo.


 

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