Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus.

Una composición farmacéutica sinérgica que comprende hidroxicloroquina o una sal farmacéuticamenteaceptable de la misma y al menos un compuesto antidiabético seleccionado de entre el grupo formado por lasclases de compuestos biguanida y tiazolidindiona,

así como glimepirida, gliclazida y glipizida, para su uso en eltratamiento y/o gestión de la diabetes.

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN:

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la combinación de hidroxicloroquina con un fármaco (s) antidiabético (s) . Más particularmente, la invención se refiere a combinaciones sinérgicas de hidroxicloroquina y al menos un fármaco antidiabético seleccionado de entre la glimepirida, la gliclazida y la glipizida, las biguanidas y las tiazolidinedionas. La presente invención también se refiere al uso de composiciones sinérgicas de conformidad con la invención para el tratamiento de la diabetes mellitus y los métodos de tratamiento de dicha enfermedad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN:

La diabetes mellitus es un trastorno común asociado con una alta morbilidad y mortalidad. Aunque es más común en los países desarrollados, su frecuencia en los países en vías de desarrollo está aumentando progresivamente debido a los rápidos cambios en el estilo de vida. La diabetes Tipo 2 afecta a un 10% de todos los adultos en la población en general y hasta un 20% de las personas mayores de 65 años y es un factor de riesgo importante en las enfermedades cardiovasculares, oculares, renales y nerviosas (National Institutes of Health, NIH Publication No. 95 – 1468, 1995, págs. 47-68) .

Se conocen varios agentes antidiabéticos con diferentes mecanismos de acción para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus. Las sulfonilureas y biguanidas han constituido la base del tratamiento de la diabetes mellitus. Aunque la monoterapia oral tiene éxito en las etapas iniciales de tratamiento, con el uso continuo se asocia frecuentemente a una tasa alta de fallo secundario, lo que contribuye al desarrollo de complicaciones de la diabetes a largo plazo como resultado de una hiperglucemia persistente (Am. J. Med., 2000 Abril 17; 108 Supl. 6a:15S-22S) .

Con el fin de reducir y mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de los límites normales, la evidencia sugiere que la terapia de combinación usando agentes antidiabéticos orales con diferentes mecanismos de acción podría ser efectiva. Dicha terapia de combinación ofrece no solo mejorar el control glucémico, sino que también reduce las reacciones adversas y por lo tanto da mejores resultados en la gestión de la diabetes.

Una combinación conocida de este tipo es la de los compuestos de sulfonilurea más metformina, que son relativamente efectivos en la resolución de los defectos subyacentes del trastorno; esto es, tanto la deficiencia de insulina como la resistencia a la misma. Los compuestos de sulfonilurea usados con más frecuencia en aplicaciones médicas incluyen la glimepirida, la glipizida, la gliclazida y la glibenclamida.

Los derivados de la sulfonilurea actúan mediante el enlace a los receptores de la sulfonilurea en las células beta pancreáticas, lo que ocasiona un aumento en la secreción de insulina. El posible mecanismo de acción de metformina incluye la inhibición de la gluconeogénesis hepática mediante la reducción de la resistencia a la insulina hepática; el retraso/la inhibición de la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal y el aumento en la sensibilidad a la insulina y captación de glucosa en las células.

Con frecuencia, los pacientes que reciben tratamiento de combinación con sulfonilureas y metformina no están controlados, por lo que la alternativa es añadir un tercer fármaco o tratar al paciente con insulina. La terapia con insulina no sólo resulta costosa, sino que no se prefiere debido al mal cumplimiento por parte del paciente de la aplicación por vía parenteral. La nueva generación de la clase de fármacos antidiabéticos de tiazolidinedionas, aunque útil en el control glucémico, está asociada con varias reacciones adversas, como por ejemplo el riesgo excesivo de padecer insuficiencia cardíaca congestiva, el infarto agudo de miocardio, el aumento en la tasa de pérdida ósea y la toxicidad hepática.

Si se tiene en cuenta el fracaso de la monoterapia de los fármacos antidiabéticos en el control glucémico y el aumento en las reacciones adversas al administrarse altas dosis de fármacos antidiabéticos para alcanzar un mejor control glucémico, se necesitan medicamentos más modernos para la diabetes, que proporcionen un buen efecto antihiperglucémico y posean un buen perfil de tolerabilidad.

Puesto que la diabetes está asociada con el riesgo de cardiopatía coronaria o el aumento en la frecuencia de cardiopatías coronarias, es preferible un fármaco que reduzca los niveles de glucosa en sangre y que al mismo tiempo ofrezca beneficios cardiovasculares en el tratamiento de la diabetes.

La hidroxicloroquina es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME) que se ha empleado en reumatología desde hace cuatro décadas. El uso de la hidroxicloroquina está firmemente establecido en la artritis reumatoide y en el lupus eritematoso sistémico. En muchos estudios se ha indicado que la hidroxicloroquina presenta propiedades antidiabéticas. Sin embargo, no queda claro el mecanismo de acción mediante el cual la hidroxicloroquina mejora el control de la glucosa (Diabetes Res Clin Pract. 2002 Mar; 55 (3) :20919) .

La eficacia de la hidroxicloroquina en la disminución de la glucosa ha sido investigada en varios estudios clínicos. En un estudio realizado con 135 pacientes obesos con diabetes mellitus se demostró que la hidroxicloroquina mejoraba el control glucémico en pacientes refractarios a la sulfonilurea con diabetes Tipo 2 mal controlada (Diabetes Res Clin Pract. 2002 Mar; 55 (3) :209-19) . En otro estudio multicéntrico de observación de 4.905 adultos con artritis reumatoide se indicó que el empleo de hidroxicloroquina está asociado con una reducción en el riesgo de la diabetes (JAMA, 2007, Jul 11; 298 (2) :187-93) . La reducción en el nivel sanguíneo de la glucosa no es tan significativa que pueda permitir el empleo de hidroxicloroquina como monoterapia. Se sugiere como una medida profiláctica para prevenir el desarrollo de diabetes en pacientes con artritis reumatoide.

También se ha demostrado la eficacia de la hidroxicloroquina en pacientes con diabetes resistente. En un estudio realizado con 38 pacientes con diabetes no insulinodependiente resistente a las terapias usadas normalmente (fármacos orales, insulina, combinación de insulina y fármacos orales) se demostró una mejora estadísticamente significativa en pacientes tratados con insulina e hidroxicloroquina en comparación con una combinación de glibenclamida e hidroxicloroquina. Fue posible reducir en un 30% de promedio la dosis diaria de insulina en pacientes tratados con la terapia combinada de insulina e hidroxicloroquina. El estudio reveló que la terapia antidiabética combinada con hidroxicloroquina en pacientes descompensados, refractarios al tratamiento con diabetes no insulinodependiente podría ayudar a romper el círculo vicioso de la hiperglucemia y llevar a una mejor gestión de la enfermedad (Ann Intern Med. 1990 Mayo 1; 112 (9) :678-81) .

Además de los efectos antihiperglucémicos, también se asocia la hidroxicloroquina a los beneficios cardiovasculares, gracias a su efecto reductor de lípidos y efecto antiplaquetario.

Se ha establecido la mejora en el colesterol sérico en pacientes tratados con hidroxicloroquina. Ésta incluye la reducción en los niveles séricos de colesterol en un 10% y el aumento en los receptores de lipoproteínas de baja densidad. La hidroxicloroquina también dio lugar a un aumento en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y %HDL (Ann Rheum Dis. 1997 Jun; 56 (6) : 374-7) . La terapia con hidroxicloroquina presentó una alta asociación estadística con los bajos niveles séricos de colesterol, triglicéridos y LDL, independientemente de la administración concomitante de esteroides. El grupo tratado con hidroxicloroquina presentó niveles más bajos de colesterol y LDL que los del grupo no tratado con hidroxicloroquina ni con esteroides. El colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad se redujo en el grupo tratado con hidroxicloroquina y se observó que estaba asociado con la reducción en los triglicéridos plasmáticos en este grupo (Br J Rheumatol. 1985 Agosto; 24 (3) : 250-5) .

Además de su efecto de reducción de los lípidos, la hidroxicloroquina podría tener efectos cardioprotectores al reducir la agregación de plaquetas.

La hidroxicloroquina causa la reducción en la agregación en glóbulos rojos sin prolongación del tiempo desangrado en humanos y reduce experimentalmente el tamaño del trombo. Ésta es una reducción variablemente demostrable en la agregación de plaquetas y viscosidad sanguínea en humanos (Am J Med. 1988 Oct 14; 85... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sinérgica que comprende hidroxicloroquina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos un compuesto antidiabético seleccionado de entre el grupo formado por las clases de compuestos biguanida y tiazolidindiona, así como glimepirida, gliclazida y glipizida, para su uso en el tratamiento y/o gestión de la diabetes.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde la biguanida se selecciona de metformina y/o la tiazolidindiona se selecciona de entre rosiglitazona o pioglitazona. 10

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde la cantidad de metformina varía entre 200 mg y 2500 mg.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde la cantidad de pioglitazona varía entre 2 mg y 15 45 mg.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde la cantidad de rosiglitazona varía entre 1 mg y 8 mg.

6. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 o 2, donde la cantidad de glimepirida varía entre 1 mg y 10 mg.

7. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 o 2, donde la cantidad de gliclazida varía entre 30 mg

y 320 mg. 25

8. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 o 2, donde la cantidad de glipizida varía entre 1 mg y 40 mg.

9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 8 para su 30 uso en el tratamiento de la diabetes asociada con el riesgo de hiperlipidemia o trastornos cardiovasculares.

10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 9 para su uso en el tratamiento de la diabetes asociada con el riesgo de agregación plaquetaria.

11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 10, donde la diabetes es resistente a agentes hipoglucémicos orales como, por ejemplo, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas y combinaciones de insulina y fármacos orales.

12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad de 40 hidroxicloroquina en la combinación varía entre 50 mg y 400 mg.

13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición comprende además excipientes/vehículos farmacéuticos.

14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición es una formulación en dosis sólida como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas.