Composiciones farmacéuticas que tienen perfiles de disolución mejorados para fármacos poco solubles.

Una composición que comprende ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1,

4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo, un inhibidor de la cristalización seleccionado delgrupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa y un modificador del pH,proporcionando dicha composición una mejora medible en la velocidad de disolución del ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal delmismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/013651.

Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: DEPARTMENT D377/AP6A-1 100 ABBOTT PARK ROAD ABBOTT PARK, ILLINOIS 60064-6008 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WU,Huailiang, ZHANG,Geoff.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/47 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61K9/48 A61K 9/00 […] › Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.

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Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas que tienen perfiles de disolución mejorados para fármacos poco solubles Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que tienen perfiles de disolución mejorados para fármacos en su interior.

Antecedentes de la invención La absorción de fármacos poco solubles es un obstáculo importante en el desarrollo farmacéutico. Para la formación de sales de compuestos ionizables frecuentemente se usa mejorar la solubilidad. Este enfoque, sin embargo, puede no funcionar en compuestos que precipitan a menor pH, tal como el pH gástrico Por tanto, hay una necesidad existente en las ciencias del desarrollo farmacéutico de composiciones que proporcionen perfiles de disolución mejorados de fármacos.

Breve descripción de las figuras

La FIG. 1 muestra perfiles de disolución de formulaciones que contienen diversas cantidades de inhibidor de la cristalización para el EJEMPLO 1.

La FIG. 2 muestra perfiles de disolución de formulaciones que contienen un modificador del pH y un inhibidor de la cristalización para el EJEMPLO 1.

La FIG. 3 muestra perfiles de disolución de formulaciones que contienen un modificador del pH y un inhibidor de la cristalización para 5, 5-difenilhidantoína, sal sódica.

La FIG. 4 muestra perfiles de disolución de formulaciones que contienen un modificador del pH y un inhibidor de la cristalización para mefenamato de potasio.

Resumen de la invención La presente invención proporciona una composición que comprende ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo, un inhibidor de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa y un modificador del pH, proporcionando dicha composición una mejora medible en la velocidad de disolución del ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo.

La presente invención también proporciona el uso de ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo, un inhibidor de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa y un modificador del pH para la preparación de una composición que proporciona una mejora medible en la velocidad de disolución del ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo para tratar enfermedad en un paciente administrando al mismo dicha composición.

En una realización de la composición anterior o uso, la sal del ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico comprende meglumina.

Descripción detallada de la invención El término “inhibidor de la cristalización”, como se usa en este documento, significa un agente que facilita la prevención de la precipitación de un fármaco en una composición que comprende el agente, un modificador del pH y el fármaco. Los inhibidores de la cristalización usados en la presente invención son hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa.

El término “fármaco ionizable”, como se usa en este documento, significa un compuesto que tiene un resto ácido o básico que es útil para tratar un estado de enfermedad o un evento fisiológico adverso.

El término “mejora medible en la velocidad de disolución”, como se usa en este documento, significa al menos un aumento del 5% en la velocidad de disolución a una temperatura y pH particular.

El término “modificador del pH”, como se usa en este documento, significa un compuesto que puede cambiar el pH de una disolución. Ejemplos de modificadores del pH incluyen, pero no se limitan a NaOH, LiOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaH2PO4, Na2HPO4, Na3PO4, KH2PO4, K2HPO4, K3PO4, meglumina, Ca (OH) 2, Mg (OH) 2, Zn (OH) 2, Al (OH) 3, piridoxina, trietanolamina, hidróxido de amonio, citosina, dietilamina, meglumina, ornitina, glicina, lisina, arginina, valina, prolina, ácido aspártico, alanina, asparagina, isoleucina, leucina, metionina, treonina,

hidróxido de colina, procaína, dietiletanolamina, glucosamina, guanina, nicotinamida, piperazina, guanidina, olamina, piperidina, trietilamina, trometamina, benzatina, benzatina, adenina, mezclas de los mismos y similares.

El término “composiciones farmacéuticas”, como se usa en este documento, significa una combinación de sustancias, al menos una de la cuales es un fármaco, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

El término “c.s.p.”, como se usa en este documento, significa cantidad suficiente para.

El ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3carboxílico puede existir como sales de adición de ácido, sales de adición de base o iones bipolares. Las sales del ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3carboxílico se preparan durante su aislamiento o tras su purificación. Las sales de adición de ácido son aquellas derivadas de la reacción de ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico con ácido. Por consiguiente, se indica que las sales que incluyen las sales acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, meglumina, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenosulfonato y undecanoato de ácido 1- (6-amino-3, 5difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico están englobadas por la presente invención. Las sales de adición de base de compuestos son aquellas derivadas de la reacción de ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3carboxílico con bicarbonato, carbonato, hidróxido o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.

El ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3carboxílico o una sal del mismo pueden administrarse, por ejemplo, bucalmente, oftálmicamente, por vía oral, osmóticamente, parenteralmente (intramuscularmente, intraperitonealmente intraesternalmente, intravenosamente, subcutáneamente) , rectalmente, tópicamente, transdérmicamente, vaginalmente e intraarterialmente, además de por inyección intraarticular, infusión y colocación en el cuerpo tal como, por ejemplo, la vasculatura.

Las cantidades terapéuticamente eficaces de ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo dependen del receptor del tratamiento, enfermedad tratada y gravedad de la misma, composición que comprende, tiempo de administración, vía de administración, duración del tratamiento, potencia, velocidad de eliminación y si se está coadministrando o no otro fármaco. La cantidad de ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo usada para preparar una composición que va a administrarse diariamente a un paciente en una dosis única o en dosis divididas es de aproximadamente 0, 03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.

El ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3carboxílico o una sal del mismo puede administrarse con o sin un excipiente. Los... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo, un inhibidor de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa y un modificador del pH, proporcionando dicha composición una mejora medible en la velocidad de disolución del ácido 1- (6-amino-3, 5difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo 2. Uso de ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin3-carboxílico o una sal del mismo, un inhibidor de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa y un modificador del pH para la preparación de una composición que proporciona una mejora medible en la velocidad de disolución del ácido 1- (6-amino-3, 5difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo para tratar enfermedad en un paciente administrando al mismo dicha composición.

3. Una composición o uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que la sal del ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) 15 8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico comprende meglumina.

4. Una composición o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el modificador del pH se selecciona del grupo que consiste en NaOH, LiOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaH2PO4, Na2HPO4, Na3PO4. KH2PO4, K2HPO4, K3PO4, Ca (OH) 2, Mg (OH) 2, Zn (OH) 2, Al (OH) 3, piridoxina, trietanolamina, hidróxido de amonio, citosina, dietilamina, meglumina, ornitina, glicina, lisina; arginina, valina, prolina, ácido aspártico, alanina, asparagina, isoleucina, leucina, metionina, treonina, hidróxido de colina, procaína, dietiletanolamina, glucosamina, guanina, nicotinamida, piperazina, guanidina, olamina, piperidina, trietilamina, trometamina, benzatina, adenina y mezclas de los mismos.

5. Una composición o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que proporciona al menos un aumento del 5% en la velocidad de disolución.

6. Una composición o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la dosis del fármaco es de 0, 03 a 200 mg/kg de peso corporal.


 

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