Formulación farmacéutica que comprende: un sustrato que comprende a un antagonista opioide,

en donde el antagonista opioide está protonado; un recubrimiento que constituye una barrera a la difusión y comprende a un polímero aniónico aplicado como recubrimiento sobre dicho sustrato; strato; y un recubrimiento que comprende a un material hidrofóbico aplicado como recubrimiento sobre dicho recubrimiento que constituye una barrera a la difusión, en donde el recubrimiento que constituye una barrera a la difusión es aplicado en una cantidad de un 0,1 a un 20% en peso del sustrato que comprende a dicho antagonista opioide; con la excepción de las formulaciones siguientes: A) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (39,98 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (2,1 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,4 mg), ascorbato sódico (0,027 mg) y ácido ascórbico (0,05 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (2,164 mg), citrato de trietilo (0,433 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,108 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (17,475 mg), citrato de trietilo (3,495 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,874 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (1,899 mg) y sílice ahumada (0,271 mg); B) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (67,264 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,609 mg) e hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,547 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (2,545 mg), citrato de trietilo (0,636 mg) y monoestearato de glicerilo (0,239 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (43,789 mg), citrato de trietilo (8,758 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (2,189 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (2,053 mg) y sílice ahumada (1,368 mg); C) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (79,788 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,658 mg) e hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,775 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (4,062 mg); D) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (79,788 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,658 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,775 mg) e hidroxitolueno butilado (BHT) (0,029 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (4,062 mg); E) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (80,179 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,584 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,341 mg), ascorbato sódico (0,065 mg) y EDTA (0,065 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (4,062 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg); F) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (80,26 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,584 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,341 mg) y ácido ascórbico (0,065 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (3,532 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,531 mg); y G) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (80,211 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,61 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,919 mg), galato de propilo (0,00581 mg) y EDTA (0,00349 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,022 mg), citrato de trietilo (0,755 mg) y monoestearato de glicerilo (0,29 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,534 mg), citrato de trietilo (6,507 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,627 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (3,538 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,529 mg)

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones de sustrato farmacéutico que comprenden a un agente terapéuticamente activo, un recubrimiento que constituye una barrera a la difusión y comprende a un polímero aniónico y un recubrimiento que comprende a un material hidrofóbico y queda aplicado como recubrimiento sobre dicho 5 recubrimiento que constituye una barrera a la difusión.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es conocida en el arte farmacéutico la técnica de preparar composiciones que proporcionan una liberación controlada de sustancias farmacológicamente activas contenidas en las composiciones tras administración oral a humanos y animales. Las formulaciones de liberación controlada que son conocidas en la técnica incluyen especialmente a los 10 miembros del grupo que consta de pellets recubiertos, cápsulas y tabletas recubiertas y resinas de intercambio iónico, en donde la lenta liberación del medicamento activo es provocada mediante una descomposición selectiva del recubrimiento de la preparación o bien mediante combinación con una matriz especial para afectar a la liberación de una droga. Algunas formulaciones de liberación controlada proporcionan una correspondiente liberación secuencial de una unidosis de un compuesto activo a periodos predeterminados tras la administración. 15

Uno de los requisitos para una composición farmacéutica aceptable es la de que la misma debe ser estable, para que así no presente una considerable descomposición del ingrediente activo durante el periodo de tiempo que transcurre entre la fabricación de la composición y el uso de la misma por parte del paciente.

En ciertos casos se ha comprobado que ciertos ingredientes activos pueden tender a salirse o rezumar a través de los recubrimientos de ciertas formas posológicas durante el proceso de fabricación, lo cual puede redundar en la liberación 20 inmediata del agente activo al tener lugar la administración del mismo cuando lo que se desea es una liberación controlada del agente activo. Adicionalmente, en ciertos casos la fuga o filtración del agente activo puede redundar en la práctica liberación del agente activo, cuando lo que se desea es que no se produzca liberación alguna o que prácticamente no se produzca liberación alguna del agente activo.

La WO 01/58447 da a conocer una forma posológica de liberación controlada que contiene un agonista opioide, un 25 antagonista opioide y un material de liberación controlada, liberando dicha forma posológica durante un intervalo de dosificación una cantidad analgésica o subanalgésica del agonista opioide junto con una cantidad de dicho antagonista opioide eficaz para atenuar un efecto secundario de dicho agonista opioide.

Hay en la técnica necesidad de desarrollar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada en las que el ingrediente activo que está presente en la formulación no migre a través del recubrimiento de liberación controlada 30 durante el proceso de fabricación y/o en el almacenamiento antes de la administración de la formulación.

OBJETOS Y BREVE EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la presente invención el de aportar una formulación farmacéutica de liberación controlada que tenga una mejorada estabilidad del agente terapéutico en la formulación mediante la inclusión de un polímero aniónico en la formulación. 35

Es un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invención el de aportar una formulación farmacéutica oral de liberación controlada que tenga una reducida migración de agente terapéutico a través del recubrimiento de liberación controlada durante el proceso de fabricación y/o en el almacenamiento antes de la administración de la formulación.

Es un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invención el de aportar una formulación farmacéutica oral 40 que comprenda un sustrato que tenga un agente terapéutico, un recubrimiento que constituya una barrera a la difusión y comprenda un polímero aniónico aplicado como recubrimiento sobre el sustrato, y un recubrimiento que comprenda un material hidrofóbico aplicado como recubrimiento sobre el recubrimiento que constituye una barrera a la difusión.

Estos objetos y otros son alcanzados por la presente invención, que está dirigida en parte a una formulación farmacéutica que comprende un agente terapéutico, un recubrimiento que constituye una barrera a la difusión y un 45 recubrimiento que comprende un material hidrofóbico.

La presente invención está dirigida a una formulación de sustrato como la que se define en la reivindicación 1.

En ciertas realizaciones preferidas, la formulación farmacéutica comprende una formulación realizada en forma de perlas inertes farmacéuticamente aceptables.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento que comprende al material hidrofóbico proporciona la liberación controlada del 50 agente terapéutico.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento que comprende al material hidrofóbico da lugar al secuestro del agente

terapéutico.

El agente terapéutico es un antagonista opioide protonado, como p. ej. una droga que está cargada positivamente.

La formulación farmacéutica de la presente invención comprende un sustrato que comprende un antagonista opioide, un recubrimiento que constituye una barrera a la difusión y comprende un polímero aniónico aplicado como recubrimiento sobre el sustrato, y un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico aplicado como recubrimiento sobre dicho 5 recubrimiento que constituye una barrera a la difusión.

En ciertas realizaciones, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende un sustrato que comprende un analgésico opioide, un recubrimiento que constituye una barrera a la difusión y comprende un polímero aniónico aplicado como recubrimiento sobre el sustrato, y un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico aplicado como recubrimiento sobre dicha barrera a la difusión que da lugar a la liberación controlada del analgésico opioide. 10

A los efectos de la presente invención, la expresión “liberación controlada” significa que el agente terapéutico es liberado desde la formulación a una velocidad controlada de forma tal que se mantienen en sangre a lo largo de un prolongado periodo de tiempo unos niveles terapéuticamente beneficiosos (pero inferiores a los niveles tóxicos) del agente, proporcionando así p. ej. un efecto terapéutico de 8 a 24 horas de duración.

A los efectos de la presente invención, el vocablo “secuestrado” significa que el agente terapéutico no es liberado o bien 15 prácticamente no es liberado cuando la forma posológica se administra intacta. Por ejemplo, la Publicación Nº WO 01/58451 al amparo del PCT da a conocer una forma posológica oral que comprende un antagonista opioide secuestrado que no es liberado o bien prácticamente no es liberado cuando la forma posológica es administrada intacta.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención está dirigida a mejorar la estabilidad de una formulación farmacéutica oral de liberación 20 controlada que comprende un agente terapéutico mediante la inclusión de un polímero aniónico en la formulación. La formulación de la presente invención preferiblemente tiene tres componentes. El primer componente es un sustrato que comprende uno o varios agentes terapéuticos. El agente terapéutico está preferiblemente aplicado como recubrimiento sobre el sustrato. El segundo componente es una capa de polímero aniónico que queda aplicada como recubrimiento sobre el sustrato que comprende al agente terapéutico (quedando p. ej. aplicada como recubrimiento sobre el agente 25 terapéutico). El tercer componente es un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico y queda aplicado como recubrimiento sobre el segundo componente. El tercer componente puede dar lugar a la liberación controlada del agente terapéutico, o bien y como alternativa puede dar lugar al secuestro del agente terapéutico. El agente terapéutico es un antagonista opioide protonado (p. ej. cargado positivamente), y el polímero aniónico del segundo componente, que tiene una afinidad para con la molécula de droga protonada, se une al agente terapéutico e impide la difusión del mismo a 30 través del recubrimiento hidrofóbico de la formulación durante el proceso de fabricación y/o en el almacenamiento... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica que comprende:

un sustrato que comprende a un antagonista opioide, en donde el antagonista opioide está protonado;

un recubrimiento que constituye una barrera a la difusión y comprende a un polímero aniónico aplicado como recubrimiento sobre dicho sustrato; y 5

un recubrimiento que comprende a un material hidrofóbico aplicado como recubrimiento sobre dicho recubrimiento que constituye una barrera a la difusión, en donde el recubrimiento que constituye una barrera a la difusión es aplicado en una cantidad de un 0,1 a un 20% en peso del sustrato que comprende a dicho antagonista opioide;

con la excepción de las formulaciones siguientes: 10

A) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (39,98 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (2,1 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,4 mg), ascorbato sódico (0,027 mg) y ácido ascórbico (0,05 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (2,164 mg), citrato de trietilo (0,433 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,108 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (17,475 mg), citrato de trietilo (3,495 mg) y 15 sílice ahumada (Cabosil®) (0,874 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (1,899 mg) y sílice ahumada (0,271 mg);

B) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (67,264 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,609 mg) e hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,547 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (2,545 mg), citrato de trietilo (0,636 mg) y 20 monoestearato de glicerilo (0,239 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (43,789 mg), citrato de trietilo (8,758 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (2,189 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (2,053 mg) y sílice ahumada (1,368 mg);

C) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (79,788 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,658 mg) 25 e hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,775 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (4,062 mg); 30

D) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (79,788 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,658 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,775 mg) e hidroxitolueno butilado (BHT) (0,029 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada 35 (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (4,062 mg);

E) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (80,179 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,584 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,341 mg), ascorbato sódico (0,065 mg) y EDTA (0,065 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 40 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (4,062 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg);

F) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (80,26 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,584 mg), 45 hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,341 mg) y ácido ascórbico (0,065 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (3,532 50 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,531 mg); y

G) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (80,211 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,61 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,919 mg), galato de propilo (0,00581 mg) y EDTA (0,00349 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,022 mg), citrato de trietilo (0,755 mg) y monoestearato de glicerilo (0,29 mg), luego recubiertas con 55 copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,534 mg), citrato de trietilo (6,507 mg) y

sílice ahumada (Cabosil®) (1,627 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (3,538 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,529 mg).

2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el sustrato comprende al antagonista opioide aplicado como recubrimiento sobre un núcleo.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 2, en donde el núcleo es una perla inerte farmacéuticamente 5 aceptable.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el antagonista está dispersado en multiparticulados de matriz.

5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el recubrimiento que constituye una barrera a la difusión está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 por ciento en 10 peso del sustrato.

6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el antagonista opioide está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.

7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende a una pluralidad de dichos sustratos.

8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7, en donde dicha pluralidad de dichos sustratos comprende 15 a una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista opioide.

9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el recubrimiento que comprende al material hidrofóbico da lugar a la liberación controlada del antagonista opioide.

10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el recubrimiento que comprende al material hidrofóbico da lugar al secuestro del antagonista opioide. 20

11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el material hidrofóbico es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un material celulósico, un polímero celulósico, un polímero o copolímero acrílico, un polímero o copolímero metacrílico, y mezclas de los mismos.

12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho antagonista opioide es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de naltrexona, naloxona y sales farmacéuticamente aceptables de 25 las mismas.

13. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el polímero aniónico es un material de recubrimiento entérico no acrílico que es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, acetoftalato de 30 celulosa, tereftalato de acetato de celulosa, ftalato de alcohol polivinílico, y mezclas de los mismos.

14. Procedimiento que es para preparar una formulación farmacéutica y comprende los pasos de:

a) formar un sustrato que comprende a un antagonista opioide, en donde el antagonista opiode está protonado;

b) aplicar un recubrimiento que constituye una barrera a la difusión y comprende a un polímero aniónico a 35 dicho sustrato; y

c) aplicar un recubrimiento que comprende a un material hidrofóbico sobre dicho recubrimiento que constituye una barrera a la difusión, en donde el recubrimiento que constituye una barrera a la difusión es aplicado en una cantidad de un 0,1 a un 20% en peso del sustrato que comprende a dicho antagonista opioide; 40

con la excepción de un procedimiento para preparar una de las formulaciones siguientes:

A) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (39,98 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (2,1 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,4 mg), ascorbato sódico (0,027 mg) y ácido ascórbico (0,05 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (2,164 mg), citrato de trietilo (0,433 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,108 mg), luego recubiertas con 45 copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (17,475 mg), citrato de trietilo (3,495 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,874 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (1,899 mg) y sílice ahumada (0,271 mg);

B) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (67,264 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,609 mg) e hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,547 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido 50

metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (2,545 mg), citrato de trietilo (0,636 mg) y monoestearato de glicerilo (0,239 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (43,789 mg), citrato de trietilo (8,758 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (2,189 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (2,053 mg) y sílice ahumada (1,368 mg); 5

C) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (79,788 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,658 mg) e hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,775 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg), y 10 finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (4,062 mg);

D) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (79,788 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,658 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,775 mg) e hidroxitolueno butilado (BHT) (0,029 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de 15 amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (4,062 mg);

E) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (80,179 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,584 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,341 mg), ascorbato sódico (0,065 mg) y EDTA (0,065 mg), 20 luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (4,062 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,625 mg); 25

F) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (80,26 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,584 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,341 mg) y ácido ascórbico (0,065 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) (3,023 mg), citrato de trietilo (0,756 mg) y monoestearato de glicerilo (0,284 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,5 mg), citrato de trietilo (6,5 mg) y sílice ahumada 30 (Cabosil®) (1,625 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (3,532 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,531 mg); y

G) Perlas non-pareil (tamaño 30/35) (80,211 mg), primeramente recubiertas con naltrexona HCl (0,61 mg), hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (0,919 mg), galato de propilo (0,00581 mg) y EDTA (0,00349 mg), luego recubiertas con un copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo (1:1) (Eudragit L30D®) 35 (3,022 mg), citrato de trietilo (0,755 mg) y monoestearato de glicerilo (0,29 mg), luego recubiertas con copolímero de amoniometacrilato Tipo B (Eudragit RS30D®) (32,534 mg), citrato de trietilo (6,507 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (1,627 mg), y finalmente recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Clear®) (3,538 mg) y sílice ahumada (Cabosil®) (0,529 mg).

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde dicho antagonista opioide es aplicado a dicho sustrato. 40

16. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde el sustrato es una perla inerte farmacéuticamente aceptable.

17. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde el sustrato es un multiparticulado de matriz.

18. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde el recubrimiento que constituye una barrera a la difusión está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 20 por ciento en peso del 45 sustrato.

19. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde el antagonista opioide está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.

20. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde dicha formulación comprende a una pluralidad de dichos sustratos. 50

21. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde dicha pluralidad de dichos sustratos comprende a una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista opioide.

22. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde el recubrimiento que comprende al material hidrofóbico da lugar a la liberación controlada del antagonista opioide.

23. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde el recubrimiento que comprende al material hidrofóbico da lugar al secuestro del antagonista opioide.

24. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde dicho antagonista opioide es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de naltrexona, naloxona o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 5

25. La formulación farmacéutica de la reivindicación 14, en donde el polímero aniónico es un material de recubrimiento entérico no acrílico seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, acetoftalato de celulosa, tereftalato de acetato de celulosa, ftalato de alcohol polivinílico, y mezclas de los mismos. 10