Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de trastornos del ojo seco.

Una composición oftálmica tópica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de Jak3 que tiene la estructura:

**Fórmula**

y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de trastornos del ojo seco La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº : 60/949.216 presentada el 11 de julio de 2007 y de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº : 61/060.032 presentada el 9 de junio de 2008, cuyos contenidos se incorporan al presente documento por referencia en su totalidad.

Antecedentes de la invención El ojo seco, conocido también de forma genérica como queratoconjuntivitis sicca, es un trastorno oftalmológico habitual que afecta a millones de americanos cada año. El ojo seco es una enfermedad multifactorial de las lágrimasy la superficie ocular que da como resultado síntomas de molestias, perturbaciones visuales e inestabilidad de la película lacrimal con daño potencial a la superficie ocular. Va acompañada de un aumento de la osmolaridad de la película lacrimal e inflamación de la superficie ocular.

El ojo seco puede afectar a un individuo con gravedad variable. El ojo seco está particularmente extendido entre las mujeres post-menopáusicas debido a los cambios hormonales que siguen al cese de la fertilidad. En los casos leves, un paciente puede experimentar quemazón, una sensación de sequedad y una irritación persistente tal como la provocada a menudo por pequeños cuerpos alojados entre el párpado y la superficie del ojo. En los casos graves, lavisión puede verse afectada sustancialmente. Otras enfermedades, tales como la enfermedad de Sjogren y pemfigoide cicatricial manifiestan complicaciones de ojo seco.

La clasificación etiopatogénica del ojo seco la desarrolló por primera vez en 1995 el National Eye Institute/Industr y Dr y Eye Workshop y se actualizó adicionalmente en la definición de enero de 2007. The Ocular Surface, vol. 5, no. 2, 75-92 (2007) . Las clases principales de ojo seco incluyen ojo seco deficiente en lágrimas acuosas y ojo seco evaporativo. El ojo seco deficiente en lágrimas acuosas comprende dos subclases principales, ojo seco con síndrome de Sjogren y ojo seco sin síndrome de Sjogren (deficiencias de las glándulas lacrimales primaria y secundaria, obstrucción de los conductos de las glándulas lacrimales, hiposecreción refleja, bloqueo motor reflejo) . El ojo seco evaporativo, resultante de una pérdida de agua excesiva de la superficie ocular expuesta en presencia de una función secretora lacrimal normal, comprende las subclases de causas intrínsecas (disfunción de la glándula meibomiana, apertura del párpado y trastornos del párpado/globo, baja velocidad de parpadeo) y causas extrínsecas (trastornos y enfermedad de la superficie ocular, desgaste de la lente de contacto, conjuntivitis alérgica tal como queratoconjuntivitis vernal) .

Aunque parece que el ojo seco puede ser el resultado de numerosas causas patógenas no relacionadas, todas las presentaciones de la complicación comparten un efecto común, que es la degradación de la película lacrimal preocular, que da como resultado la deshidratación de la superficie externa expuesta y muchos de los síntomas indicados anteriormente (Lemp, Report of the national Eye Institute/Industr y workshop on Clinical Trials in Dr y Eyes, the CLAO Journal, vol. 21, Nº : 4. pág. 221-231 (1995) .

Los médicos han adoptado diversos enfoques para el tratamiento de ojo seco. Un enfoque habitual ha sido complementar y estabilizar la película lacrimal ocular usando las denominadas lágrimas artificiales instiladas durante el día. Otros enfoques incluyen el uso de insertos oculares que proporcionan un sustituto de las lágrimas o una estimulación de la producción de lágrimas endógena.

Los ejemplos de enfoque de sustitución de las lágrimas incluyen el uso de soluciones de solución salina isotónica tamponada, soluciones acuosas que contienen polímeros solubles en agua que hacen a las soluciones más viscosas y de esta manera, se derraman menos fácilmente en el ojo. La reconstitución de las lágrimas se intenta también proporcionando uno o más componentes de la película lacrimal tales como fosfolípidos y aceites. Se ha demostrado que las composiciones de fosfolípido son útiles para tratar el ojo seco; véase, por ejemplo McCulley y Shine, Tear film structure and dr y eye, Contactologio, vol. 20 (4) , pág. 145-9 (1998) . Los sistemas de suministro de fármaco fosfolipídico que implican fosfolípidos, propulsores y una sustancia activa se conocen también, véase la Patente de Estados Unidos Nº : 5.174.988.

Otro enfoque implica proporcionar sustancias lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº : 4.818.537 (Guo) divulga el uso de una composición basada en liposoma lubricante y la Patente de Estados Unidos Nº : 5.800.807 (Hu et al.) divulga composiciones que contienen glicerina y propilenglicol para tratar el ojo seco.

Aunque estos enfoques han resultado un cierto éxito, sigue habiendo problemas en el tratamiento de ojo seco independientemente de ello. El uso de sustitutos de las lágrimas, aunque temporalmente eficaces, generalmente requieren una aplicación repetida durante el transcurso de las horas que un paciente pasa despierto. Es habitual que un paciente tenga que aplicar una solución de lágrimas artificiales de diez a veinte veces en el transcurso del día. Dicha tarea no solo es incómoda y consume tiempo, sino que también es potencialmente muy cara. Se ha informado de que los síntomas transitorios de ojo seco asociados con la cirugía refractiva en algunos casos duran de seis semanas a seis meses o más después de la cirugía.

Además de los esfuerzos dirigidos principalmente al alivio de los síntomas asociados con el ojo seco, los procedimientos y composiciones dirigidos al tratamiento de la afección de ojo seco se han buscado también. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº : 5.041.434 (Lubkin) divulga el uso de esteroides sexuales tales como estrógenos conjugados para tratar las afecciones de ojo seco en mujeres post-menopáusicas; la Patente de Estados Unidos Nº : 5.290.572 (MacKeen) divulga el uso de composiciones de ion calcio finamente dividido para estimular la producción de la película lacrimal pre-ocular; y la Patente de Estados Unidos Nº : 4.966.773 (Gressel et al.) divulgael uso de partículas microfinas de uno o más retinoides para normalización del tejido ocular.

Algunos informes de la bibliografía sugieren que los pacientes que padecen el síndrome de ojo seco muestran desproporcionadamente los contrastes de una inflamación excesiva en los tejidos oculares pertinentes, tales como glándulas lacrimales y meibomiana. Se ha divulgado el uso de diversos compuestos para tratar a los pacientes con ojo seco, tales como esteroides por ejemplo la Patente de Estados Unidos Nº : 5.968.912; Marsh, et al., Topicalnonpreserved metilprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjogren syndrome, Ophthalmology, 106 (5) : 881-816 (1999) ; Plugfelder et al, Patente de Estados Unidos Nº : 6.153.607]; inhibidores de liberación de citocina (Yanni, J. M.; et al WO 0003705 A1) , ciclosporina A [Tauber, J. Adv. Exp Med. Biol. 1998, 438, (Lacrimal Gland, TearFiom and Dr y Eye Syndromes 2) , 969] y 15-HETE (Yanni et al., Patente de Estados Unidos Nº : 5.696.166) .

Además del ojo seco, los inhibidores de Jak3 pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos oculares relacionados con inflamación, incluyendo pero no limitados a, glaucoma, uveítis, retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad. Un estudio financiado por el CNIB encontró que los pacientes que tenían el biomarcador inflamatorio, anticardiolipina, tenían cuatro veces más probabilidades de que progresara el glaucoma. Los inhibidores de Jak3 se han sugerido previamente para el tratamiento de diabetes, aunque no aparece ninguna sugerencia para retinopatía diabética en particular. Cetkovic-Cvrle, M. y Uckun, F.M., Arch Immunol Ther Exp (Warsz) , 52 (2) , 69-82 (2004) . Rodrigues encontró que el aislamiento de inmunoglobulinas, proteínas complementarias, citocinas y microglia activada, en células de epitelio pigmentado retiniano (RPE) y drusen proporcionaron evidencia del papel de la inflamación en la degeneración macular relacionada con la edad. Rodrigues E.B., Ophthalmologica, 221 (3) :143-52 (2007) .

Sumario de la invención La presente invención se refiere al inhibidor de Jak3 3-{ (3R, 4R) -4-metil-3-[metil- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo (CP0690550) , que tiene la estructura:

para su uso en un procedimiento para el tratamiento de ojo seco.

En un aspecto de la invención, la administración del inhibidor de Jak3 aumenta significativamente el volumen de producción de lágrimas comparado con el volumen de producción... [Seguir leyendo]

1. Una composición oftálmica tópica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de Jak3 que tiene la estructura:

y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición oftálmica de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un agente de tonicidad y un tampón seleccionado de fosfato o citrato.

3. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende adicionalmente un tensioactivo.

4. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 3 en la que el tensioactivo es tiloxapol.

5. La composición oftálmica de la reivindicación 1 en la que en la que la cantidad farmacéuticamente efectiva del inhibidor de Jak3 es del 0, 0001 a menos del 0, 1% (p/p) .

6. La composición oftálmica de la reivindicación 1 en la que en la que la cantidad farmacéuticamente efectiva del inhibidor de Jak3 es del 0, 003 a menos del 0, 03% (p/p) .

7. La composición oftálmica de la reivindicación 1 en la que en la que la cantidad farmacéuticamente efectiva del inhibidor de Jak3 es del 0, 01 al 0, 03% (p/p) .

8. El inhibidor de Jak3 que tiene la estructura:

o la composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un procedimiento detratamiento del ojo seco.

9. El inhibidor de Jak3 de la reivindicación 8 o la composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en el procedimiento de la reivindicación 8 en el que el procedimiento aumentasignificativamente el volumen de producción de lágrimas comparado con la producción de lágrimas no tratada en el plazo de dos días.

10. El inhibidor de Jak3 de la reivindicación 8 o la composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en el procedimiento de la reivindicación 8, en el que el procedimiento aumenta el volumen de producción de lágrimas en al menos el 50% por encima de la producción de lágrimas inicial en el plazo de dos días.

11. El inhibidor de Jak3 de la reivindicación 8 o la composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en el procedimiento de la reivindicación 8, en el que el procedimiento aumenta el volumen de producción de lágrimas a un nivel comparable al de producción de lágrimas normal.

12. El inhibidor de Jak3 de la reivindicación 8 o la composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en el procedimiento de la reivindicación 8, en el que el inhibidor de Jak3 se administra como máximo dos veces al día (BID) .

13. El inhibidor de Jak3 de la reivindicación 8 o la composición oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en el procedimiento de la reivindicación 8, en el que el inhibidor de Jak3 se administra diariamente (OD) .