Composiciones farmacéuticas para inhalación.

Micropartículas para uso en una composición farmacéutica para la administración pulmonar,

que comprenden partículas de una sustancia activa que tienen, en sus superficies, partículas de un material hidrófobo adecuado para fomentar la 5 dispersión de las partículas activas tras el accionamiento de un inhalador, y adecuadas para retardar la disolución de la sustancia activa, en donde el material hidrófobo comprende un estearato de metal.

Composiciones farmacïuticas para inhalaciïn La invenciïn se refiere a composiciones farmacïuticas para inhalaciïn segïn se define en las reivindicaciones adjuntas.

La administraciïn pulmonar es conocida para el suministro de fïrmacos para el tratamiento de afecciones respiratorias tales como asma, y estï recibiendo una atenciïn creciente como una vïa para el suministro de fïrmacos sistïmicos tales como insulina. Dispositivos conocidos para la administraciïn de fïrmacos al sistema respiratorio incluyen los inhaladores presurizados de dosis precisa (pMDI –siglas en inglïs) y los inhaladores de polvo seco (DPI – siglas en inglïs)

En la administraciïn pulmonar, el tamaïo de las partïculas activas es de gran importancia en la determinaciïn del sitio de la absorciïn. Con el fin de que las partïculas sean transportadas profundamente a los pulmones, las partïculas deben ser muy finas, por ejemplo deben tener un diïmetro aerodinïmico mediano de la masa menor que 10 μm. Es probable que partïculas con diïmetros aerodinïmicos superiores a 10 μm impacten en las paredes de la garganta y, por lo general, no lleguen a los pulmones. Partïculas con diïmetros aerodinïmicos en el intervalo de 5 μm a 0, 5 μm generalmente se depositarïn en los bronquiolos respiratorios. Mientras que es probable que se depositen en los alvïolos partïculas mïs pequeïas con diïmetros aerodinïmicos en el intervalo de 2 a 0, 05 μm.

En un intento de mejorar el flujo del polvo, los polvos secos para uso en inhaladores de polvo seco incluyen a menudo partïculas de un material excipiente mezcladas con las partïculas finas de material activo. Tales partïculas de material de excipiente pueden ser toscas, teniendo, por ejemplo, un diïmetro aerodinïmico mediano de masa mayor que 90 μm, (tales partïculas toscas se denominan partïculas portadoras) o pueden ser finas.

Formulaciones basadas en propelentes para uso con inhaladores de dosis precisa a presiïn son tambiïn conocidos y se utilizan ampliamente.

Desde hace tiempo se ha deseado desarrollar formulaciones farmacïuticas en las que la sustancia farmacïuticamente activa se libere a lo largo de un perïodo de tiempo comparativamente largo con el fin de mantener la concentraciïn de la sustancia activa en la sangre a un nivel deseado durante un perïodo de tiempo comparativamente mïs largo. Un beneficio asociado es un incremento en el cumplimiento del paciente con el rïgimen de dosificaciïn provocada por la reducciïn del nïmero y / o la frecuencia de, las administraciones necesarias para mantener la concentraciïn de la sustancia activa en la sangre al nivel deseado.

Se han desarrollado composiciones de liberaciïn retardada para el suministro de fïrmaco al tracto gastrointestinal y algunas de tales composiciones estïn disponibles comercialmente. Tambiïn se han desarrollado sistemas para la administraciïn controlada de una sustancia activa a travïs de la piel.

Tïcnicas conocidas para la preparaciïn de formulaciones de liberaciïn controlada se pueden clasificar en uno de dos tipos. El primer tipo implica la aplicaciïn de una sustancia de barrera, en disoluciïn, a la sustancia activa, por ejemplo mediante secado por pulverizaciïn o precipitaciïn. El segundo tipo implica la condensaciïn de una sustancia de barrera, a partir de un vapor de la sustancia de barrera, sobre partïculas de material activo.

Sin embargo, sigue habiendo una necesidad de desarrollar una composiciïn de liberaciïn retardada para administraciïn pulmonar que tenga propiedades satisfactorias.

El documento WO/9703649 trata de la prevenciïn de la formaciïn de un agregado en composiciones de polvo que comprende micropartïculas de una sustancia activa y micropartïculas de un material aditivo. Este ïltimo impide la formaciïn de aglomerados estables, aumentando asï la dispersiïn de la composiciïn de polvo seco. El material aditivo incluye aminoïcidos, pïptidos y polipïptidos o derivados de los mismos, y tambiïn puede comprender lecitina.

La presente invenciïn proporciona micropartïculas para uso en una composiciïn farmacïutica para la administraciïn pulmonar, comprendiendo cada una de las micropartïculas una partïcula de sustancia activa que tiene, en su superficie, partïculas de un material hidrïfobo adecuado para retardar la disoluciïn de la sustancia activa, en donde el material hidrïfobo comprende un estearato de metal.

El tïrmino "micropartïculas", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a partïculas de un tamaïo adecuado para la administraciïn pulmonar o menor, por ejemplo, con un MMAD (siglas inglesas de diïmetro aerodinïmico medio mïsico) de 10 μm o menos.

Las micropartïculas de la invenciïn son capaces de liberar la sustancia activa a lo largo de un perïodo mïs largo que las partïculas de tamaïo similar de la sustancia activa por sï sola y, por lo tanto, es posible una frecuencia reducida de administraciïn, preferiblemente sïlo una vez al dïa o menos. Ademïs de ello, esa liberaciïn retardada de la sustancia

activa proporciona un pico inicial mïs bajo de la concentraciïn de la sustancia activa que puede resultar en efectos secundarios reducidos asociados con la sustancia activa.

El material hidrïfobo serï adecuado para retardar la disoluciïn de la sustancia activa en un medio acuoso. Un mïtodo de ensayo para determinar si una sustancia hidrïfoba particular es adecuada para retrasar esa disoluciïn se proporciona mïs adelante. El ensayo tambiïn puede ser utilizado para determinar el grado de reducciïn en la velocidad de disoluciïn, y referencias en este documento a una reducciïn en esa tasa se deben entender como una referencia al ensayo dado mïs adelante. Una medida alternativa de la hidrofobicidad es el ïngulo de contacto. El ïngulo de contacto de un material es el ïngulo entre una gotita de lïquido y la superficie del material sobre el que se propaga. El material hidrïfobo tiene preferiblemente un ïngulo de contacto de mïs de 90ï, mïs preferiblemente mïs de 95ï y lo mïs preferiblemente mïs de 100ï. La persona experta serï consciente de mïtodos adecuados de medir el ïngulo de contacto de una sustancia particular.

El material hidrïfobo serï farmacolïgicamente aceptable para la administraciïn a los pulmones en las cantidades requeridas de acuerdo con la invenciïn. Preferiblemente, el material hidrïfobo no serï pegajoso, ya que las sustancias pegajosas tenderïn a reducir la dispersabilidad del polvo. Preferiblemente, el material hidrïfobo es un sïlido a temperatura ambiente.

Preferiblemente, el material hidrïfobo es uno que es adecuado para fomentar la dispersiïn de las partïculas activas en el accionamiento de un inhalador.

Las partïculas de material hidrïfobo pueden incluir una combinaciïn de una o mïs sustancias. Preferiblemente, todas esas sustancias son materiales hidrïfobos, pero estï dentro del alcance de la invenciïn para las partïculas hidrïfobas incluir una o mïs sustancias que no sean por sï mismas hidrïfobas, siempre y cuando las partïculas tambiïn contengan materiales que sean hidrïfobos en cantidad suficiente de modo que la mezcla sea hidrïfoba tal como se define en esta memoria.

Preferiblemente, el material hidrïfobo es una sustancia animal o vegetal de origen natural.

Ventajosamente, el material hidrïfobo incluye uno o mïs compuestos seleccionados entre aminoïcidos hidrïfobos y derivados de los mismos, y pïptidos hidrofïbicos y polipïptidos que tienen un peso molecular de 0, 25 a 1000 Kda, y derivados de los mismos. Aminoïcidos hidrïfobos, pïptidos o polipïptidos y derivados de pïptidos o polipïptidos son a menudo fisiolïgicamente aceptables.

Es ventajoso que el material hidrïfobo comprenda un aminoïcido hidrïfobo. El material aditivo puede comprender uno o mïs de cualquiera de los siguientes aminoïcidos: tirosina, triptïfano, ïcido glutïmico, ïcido aspïrtico, leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina. El aditivo puede ser una sal o un derivado de un aminoïcido, por ejemplo aspartamo o acesulfamo K. Derivados preferidos incluyen sales, ïsteres y amidas. Preferiblemente, las partïculas de aditivo consisten sustancialmente en un aminoïcido, mïs preferiblemente de leucina, ventajosamente Lleucina. Las formas D-y DL tambiïn se pueden usar.

El material hidrïfobo puede tener un grado limitado de solubilidad en agua. Esto ayuda a la absorciïn de la sustancia hidrïfoba por parte del cuerpo cuando el material hidrïfobo alcanza el pulmïn inferior. El material hidrïfobo puede ser, sin embargo, insoluble en agua, por ejemplo el material hidrïfobo puede ser estearato de magnesio.

El material hidrïfobo... [Seguir leyendo]

1. Micropartïculas para uso en una composiciïn farmacïutica para la administraciïn pulmonar, que comprenden partïculas de una sustancia activa que tienen, en sus superficies, partïculas de un material hidrïfobo adecuado para fomentar la dispersiïn de las partïculas activas tras el accionamiento de un inhalador, y adecuadas para retardar la disoluciïn de la sustancia activa, en donde el material hidrïfobo comprende un estearato de metal.

2. Micropartïculas de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en donde el material hidrïfobo comprende estearato de magnesio. 10

3. Micropartïculas de acuerdo con las reivindicaciones 1 ï 2, que comprenden no mïs de 90% del material hidrïfobo basado en el peso total de las micropartïculas.

4. Micropartïculas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tienen un diïmetro aerodinïmico medio 15 mïsico de no mïs de 10 μm.

5. Micropartïculas segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que estïn en forma de micropartïculas aglomeradas.

6. Micropartïculas segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tienen al menos un revestimiento parcial de un 20 material formador de pelïcula.

7. Micropartïculas segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que son tales que, tras la inhalaciïn de las micropartïculas, la sustancia activa ejerce su efecto farmacïutico a lo largo de un periodo significativamente mayor que el periodo a lo largo del cual la sustancia activa ejerce su efecto farmacïutico cuando es inhalada sola.

8. Micropartïculas segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprenden una sustancia activa que se disuelve rïpidamente bajo las condiciones obtenidas en el pulmïn.

9. Micropartïculas segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tienen una velocidad de disoluciïn no mayor que 30 80% la velocidad de disoluciïn de partïculas de la sustancia activa.

10. Micropartïculas segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprenden una cantidad eficaz de un agente antimuscarïnico, un agonista β, un antagonista del receptor de leucotrieno o esteroide.

11. Micropartïculas segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprenden una cantidad eficaz de glicopirrolato.

12. Micropartïculas segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en que las partïculas de material hidrïfobo estïn presentes en forma de un revestimiento sobre la superficie de las partïculas de sustancia activa. 40

13. Micropartïculas segïn la reivindicaciïn 12, en que el revestimiento es un revestimiento discontinuo.

14. Micropartïculas segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que son adecuadas para uso en un polvo para uso

en un inhalador de polvo seco. 45

15. Un mïtodo para preparar micropartïculas que exhiben una disoluciïn retardada para uso en una composiciïn farmacïutica para la administraciïn pulmonar, que comprende la etapa de combinar partïculas de una sustancia activa con partïculas de un material hidrïfobo en una etapa de secado por pulverizaciïn, en que el material hidrïfobo comprende un estearato de metal.

16. Un mïtodo segïn la reivindicaciïn 15, en el que la etapa de secado por pulverizaciïn implica secar por pulverizaciïn una suspensiïn que comprende las partïculas de sustancia activa y las partïculas de material hidrïfobo.

17. Un mïtodo segïn una de las reivindicaciones 15 ï 16, en el que la sustancia activa comprende una cantidad eficaz 55 de glicopirrolato.

18. Un mïtodo segïn la reivindicaciïn 16, en el que un material formador de pelïcula se disuelve en la suspensiïn.

19. Un mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en el que las gotitas formadas durante el proceso de 60 secado por pulverizaciïn estïn en el intervalo de 1-20 μm de diïmetro.

20. Un mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 15-19, en el que la temperatura de entrada en la etapa de secado por pulverizaciïn estï en el intervalo d.

5. 150 ïC.

21. Una composiciïn para inhalaciïn, que comprende micropartïculas segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

22. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 21, que es un polvo seco y es adecuada para uso en un inhalador de

polvo seco. 5

23. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 21 ï 22, que comprende partïculas de soporte.

24. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 23, en donde la composiciïn incluye tambiïn pequeïas partïculas de

excipiente que tienen un tamaïo de partïcula entre 5 y 20 μm. 10

25. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 24, en donde las pequeïas partïculas de excipiente estïn presentes en una cantidad de 1% a 40%, basado en el peso de las partïculas de soporte.

26. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 21, que comprende un propelente y es adecuada para uso en un 15 inhalador presurizado de dosis precisa.