Composiciones farmacéuticas estables que contienen ácidos 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoicos o ácidos 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptenoicos.

Uso de una cantidad eficaz estabilizante de al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amidoo al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amino,

o una combinación de los mismos para estabilizarun componente activo en una composición para el tratamiento de dislipidemia que comprende, como componente activo,al menos un ácido 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto o un ácido 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptenoico de anillo abierto, o una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos; en el que dichacomposición no contiene una cantidad eficaz estabilizante de otro estabilizador o una combinación de otros estabilizadores;

en el que el al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amido o al menos un compuesto polimérico quecontiene un grupo amino, o una combinación de los mismos, comprende entre el 10 y el 99 por ciento en peso de lacomposición, y

en el que una dispersión acuosa de dicha composición presenta un pH de 6,5 a 8 cuando se mide en dicha composicióncuando se disgrega en agua desionizada a una concentración de componente activo de 1 mg/ml.

Composiciones farmacéuticas estables que contienen ácidos 7-sustituido-3, 5-dihidroxiheptanoicos o ácidos 7-sustituido3, 5-dihidroxiheptenoicos . Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden estatinas, y más particularmente a composiciones farmacéuticas estabilizadas que contienen ácidos 7-sustituido-3, 5-dihidroxiheptanoicos de anillo abierto o ácidos 7-sustituido-3, 5-dihidroxiheptenoicos de anillo abierto, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere al uso de tales composiciones farmacéuticas estabilizadas para el tratamiento de dislipidemias incluyendo hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.

Antecedentes de la invención Las complicaciones de enfermedad cardiovascular, tales como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica representan aproximadamente la mitad de las muertes en los Estados Unidos. Un alto nivel de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo se ha relacionado con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de sangre y pueden romperse y promover trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmacologi

cal Basis of Therapeutics 879 (9ª ed. 1996) . Se ha mostrado que la reducción de los niveles de LDL en el plasma reduce el riesgo de acontecimientos clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular y en pacientes que están libres de enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b. Además, también se sabe que los bajos niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) y los altos niveles de triglicéridos (TG) están asociados con un aumento de la incidencia de enfermedad

cardiovascular y acontecimientos coronarios primario y secundario incluyendo, pero sin limitarse a, infarto de miocardio.

Actualmente, las estatinas están entre los fármacos terapéuticamente más eficaces disponibles para reducir el nivel de LDL en el torrente sanguíneo de un paciente que corre el riesgo de enfermedad cardiovascular. También se sabe que las estatinas aumentan los niveles de colesterol HDL y disminuyen los niveles de triglicéridos totales. Los ejemplos es

pecíficos de estatinas incluyen, entre otros, compactina, lovastatina, mevastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, itavastatina y fluvastatina. El mecanismo de acción de las estatinas se ha aclarado con cierto detalle. Se cree que las estatinas interrumpen la biosíntesis de colesterol y otros esteroles en el hígado inhibiendo de manera competitiva la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (“HMG-CoA reductasa”) . La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, que es la etapa determinante de velocidad en la biosíntesis de co

lesterol. Por consiguiente, su inhibición conduce a una reducción en la velocidad de formación de colesterol en el hígado.

Pravastatina es el nombre común del compuesto químico sal monosódica del ácido [1S-[1a (1S*, 8S*) 2a, 6a, 81 (R*) , 8aa]]1, 2, 6, 7, 8, 8a-hexahidro-1, 8, 6-trihidroxi-2-metil-8- (2-metil-1-oxobutoxi) -1-naftalenoheptanoico, dado a conocer en la pa

tente estadounidense n.º 4.346.227 concedida a Terahara et al.

Se ha pensado que las composiciones farmacéuticas que incluyen un medicamento que es inestable en un entorno ácido requieren un excipiente básico para potenciar la estabilidad de almacenamiento. Por ejemplo, la pravastatina sódica es un inhibidor de HMG-CoA reductasa que tiene la fórmula estructural:

La pravastatina sódica (vendida en los EE.UU. con la marca comercial PRAVACHOL®) es sensible a un entorno de pH bajo y se degradará para formar su lactona y diversos isómeros. Joshi et al. establecieron en la patente estadounidense 50 n.º 5.180.589 que es necesario añadir uno o más agentes basificantes para conferir un pH deseado de al menos 9 a una dispersión acuosa de una composición de pravastatina con el fin de estabilizarla. Entre los agentes basificantes dados a conocer en la patente estadounidense n.º 5.180.589 se encuentran óxido de magnesio, óxido de aluminio, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio e hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de calcio o hidróxido de magnesio. Se dice que el óxido de magnesio es el agente basifi55 cante preferido. Por tanto, los tipos de agentes basificantes dados a conocer en la patente estadounidense n.º

5.180.589 como agentes estabilizantes son óxidos e hidróxidos de metales inorgánicos, que en general se considera que son agentes fuertemente alcalinos.

La atorvastatina cálcica, otro inhibidor de HMG-CoA reductasa, se describe en la patente estadounidense n.º 5.273.995 concedida a Roth. La atorvastatina cálcica es ácido [R- (R*, R*) -2- (4-fluorofenil) -1, 8-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4[ (fenilamino) -carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico, sal hemicálcica, y tiene la siguiente fórmula estructural:

La atorvastatina cálcica (vendida en los EE.UU. con la marca LIPITOR®) es susceptible a un entorno de pH bajo y puede degradarse para dar la correspondiente lactona en un entorno ácido. Mills et al. han establecido en la patente estadounidense n.º 5.686.104 que ésta y compuestos similares en una formulación farmacéutica oral para el tratamiento de hipercolesterolemia o hiperlipidemia se estabilizan mediante la combinación con al menos una sal de calcio, magnesio, aluminio o litio farmacéuticamente aceptable inorgánica básica. Ejemplos de estas sales son carbonato de calcio,

hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidróxido de aluminio y magnesio o hidróxido de litio. El hidróxido de calcio se da a conocer como el agente estabilizante alcalinotérreo preferido. Por tanto, como en la patente estadounidense n.º 5.180.559, los agentes estabilizantes dados a conocer en la patente estadounidense n.º 5.686.104 son sales farmacéuticamente aceptables inorgánicas básicas.

El documento WO 00/35425 da a conocer la estabilización de un inhibidor de HMG-CoA reductasa en una formulación sólida con un agente tamponante. Entre los agentes tamponantes dados a conocer en el documento WO 00/35425 se encuentran citrato de potasio o sodio, fosfato de sodio, fosfato de sodio dibásico, carbonato de calcio, hidrogenofosfato, fosfato, sulfato, carbonato de magnesio o sodio, ascorbinato de sodio, benzoato, hidrogenocarbonato de potasio o sodio, laurilsulfato o mezclas de tales agentes tamponantes. Entre los inhibidores de HMG-CoA reductasa dados a cono

cer en el documento WO 00/34525 se encuentran atorvastatina, pravastatina, fluvastatina y cerivastatina, de las que se dice que son particularmente sensibles a un entorno ácido en el que se degradan los hidroxiácidos para dar la correspondiente lactona.

Tal como se usa en el presente documento, el término “dislipidemia” se refiere a un nivel anómalo de uno o más de co

lesterol total (C total) , colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) , colesterol de lipoproteína de alta densidad (C-HDL) , triglicéridos (TG) , apolipoproteína B (apo B) , apolipoproteína A (apo A) , colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (C-VLDL) y colesterol de lipoproteína de densidad intermedia (C-IDL) . Por “anómalo” quiere decirse un nivel en general aceptado por la comunidad médica pertinente como un nivel indeseado, que puede ser superior o inferior al deseable, y que puede ajustarse de manera beneficiosa mediante el tratamiento de un paciente con una composición de estatina estabilizada tal como se da a conocer en el presente documento. Las directrices para la detección, evaluación y tratamiento de dislipidemias se divulgan mediante el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol del Instituto Nacional de Salud “National Institute of Health’s National Cholesterol Education Program” (“NCEP”) . Las directrices del NCEP sugieren cuándo está indicado el tratamiento con agentes terapéuticos tales como los compuestos de estatina dados a conocer en el presente documento, para el tratamiento de una dislipidemia tal como hipercolesterolemia. El ini

cio del tratamiento con un compuesto de estatina, según las directrices del NCEP depende de numerosos factores. Entre tales factores se incluyen niveles anómalos de uno o más de C total, LDL-D, TG, apo B, apo A, C-VLDL y C-IDL; historia familiar de acontecimiento o enfermedad cardiovascular; enfermedad cardiovascular previa; y, aparición previa... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad eficaz estabilizante de al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amido o al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amino, o una combinación de los mismos para estabilizar un componente activo en una composición para el tratamiento de dislipidemia que comprende, como componente activo, al menos un ácido 7-sustituido-3, 5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto o un ácido 7-sustituido-3, 5dihidroxiheptenoico de anillo abierto, o una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos; en el que dicha composición no contiene una cantidad eficaz estabilizante de otro estabilizador o una combinación de otros estabilizadores;

en el que el al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amido o al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amino, o una combinación de los mismos, comprende entre el 10 y el 99 por ciento en peso de la composición, y

en el que una dispersión acuosa de dicha composición presenta un pH de 6, 5 a 8 cuando se mide en dicha composición cuando se disgrega en agua desionizada a una concentración de componente activo de 1 mg/ml.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto polimérico que contiene un grupo amido se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, y polinoxilina.

3. Método para estabilizar un componente activo en una composición para el tratamiento de dislipidemia que comprende como componente activo, al menos un ácido 7-sustituido-3, 5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto o un ácido 7-sustituido-3, 5-dihidroxiheptenoico de anillo abierto, o una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, proporcionando en dicha composición, una cantidad eficaz estabilizante de al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amido o al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amino, o una combinación de los mismos; en el que dicha composición no contiene una cantidad eficaz estabilizante de otro estabilizador o una combinación de otros estabilizadores;

en el que el al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amido o al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amino, o una combinación de los mismos, comprende entre el 10 y el 99 por ciento en peso de la composición, y

en el que una dispersión acuosa de dicha composición presenta un pH de 6, 5 a 8 cuando se mide en dicha composición cuando se disgrega en agua desionizada a una concentración de componente activo de 1 mg/ml.

4. Método según la reivindicación 3, en el que el compuesto polimérico que contiene un grupo amido se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, y polinoxilina.

5. Uso según la reivindicación 1 ó 2 o método según la reivindicación 3 ó 4, en el que el al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amido o al menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amino, o una combinación de los mismos, comprende entre el 30 y el 80 por ciento en peso de la composición.

6. Uso o método según cualquier reivindicación anterior, en el que el componente activo es una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de pravastatina, preferiblemente pravastatina sódica.

7. Uso o método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el componente activo es una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de atorvastatina, preferiblemente atorvastatina cálcica.

8. Uso o método según cualquier reivindicación anterior, en el que la composición está en forma de un sólido.

9. Uso o método según la reivindicación 8, en el que la composición está en forma de un comprimido.

10. Uso o método según la reivindicación 9, en el que el comprimido contiene un lubricante.

11. Uso o método según la reivindicación 10, en el que el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearilfumarato sódico, polietilenglicol, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado y talco.

12. Uso o método según la reivindicación 8, en el que la composición está en forma de gránulos.

13. Uso o método según la reivindicación 6, en el que la sal del ácido 7-sustituido-3, 5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto es pravastatina sódica y el compuesto polimérico que contiene un grupo amido es polivinilpirrolidona reticulada, polivinilpirrolidona o el compuesto polimérico que contiene un grupo amino es colestiramina.

14. Uso o método según la reivindicación 7, en el que la sal del ácido 7-sustituido-3, 5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto es atorvastatina cálcica y el compuesto polimérico que contiene un grupo amido es polivinilpirrolidona reticulada o polivinilpirrolidona.

15. Método o uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el comprimido se forma mediante compresión directa.