Composiciones farmacéuticas estables que comprenden liraglutida y degludec.

Composición farmacéutica soluble para administración parenteral,

que comprende un compuesto GLP-1 insulinotrópico,un péptido de insulina basal, aditivos farmacéuticamente aceptables y zinc, en donde el compuesto de GLP-1 insulinotrópicoes Arg34, Lys26(NB-(γ-Glu(Nα-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), la insulina basal es NεB29- α-(COOH(CH2)14CO)-γ-Glu) desB30insulina humana y en donde el contenido de zinc es entre 7 y 12 iones de Zn por 6 moléculas de insulina y en donde el pHes entre 7.7 y 8.2.

Composiciones farmacéuticas estables que comprenden liraglutida y degludec.

Campo de la Invención [0001] La presente invención se refiere al campo de composiciones farmacéuticas. Más específicamente la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dos péptidos farmacéuticamente activos diferentes.

Antecedentes de la Invención [0002] La diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el cual la capacidad para utilizar glucosa se pierde parcial o completamente. Desde la introducción de la insulina en 1920, se han hecho esfuerzos continuos por mejorar el tratamiento de diabetes mellitus. Ya que las personas que sufren de diabetes se someten a tratamiento crónico durante varias décadas, existe una gran necesidad por formulaciones de insulina convenientes y seguras que mejoren la calidad de vida.

En el tratamiento de diabetes mellitus, se han sugerido y usado muchas variedades de formulaciones de insulina, tales como insulina regular, insulina isofane (designada NPH) , suspensiones de insulina y zinc (tales como Semilente®, Lente® y Ultralente®) , e insulina isófana bifásica. Algunas de las formulaciones de insulina disponibles comercialmente se caracterizan por un rápido inicio de acción y otras formulaciones tienen un inicio relativamente lento pero muestran una acción más o menos prolongada. Las formulaciones de insulina de acción rápida normalmente son soluciones de insulina, mientras que las formulaciones de insulina de acción retardada pueden ser suspensiones que contengan insulina en forma cristalina y/o amoría precipitada mediante la adición de sales zinc solas o mediante la adición de protamina o por medio de una combinación de ambas. Dentro de la última década un número de análogos de insulina humana han sido desarrollados. Están diseñados para perfiles de acción particulares, es decir, acción rápida o acción prolongada.

Otro péptido que se espera se vuelva muy importante en el tratamiento de diabetes es el péptido tipo glucagón-1 (GLP-1) . GLP-1 humano es un péptido con 37 residuos de aminoácidos que se origina a partir de preproglucagón el cual es sintetizado entre otros en las células L en el íleon distal, en el páncreas y en el cerebro. GLP-1 es una importante hormona intestinal con función reguladora en metabolismo de glucosa y secreción y metabolismo gastrointestinal. GLP-1 estimula la secreción de insulina de una manera dependiente de glucosa, estimula la biosíntesis de insulina, promueve el rescate de células beta, reduce la secreción de glucagón, vaciado gástrico y consumo de alimento. Ya que la población de diabetes tipo 2 está creciendo rápidamente en el mundo existe una necesidad mucho mayor por una administración más simple de fármacos más efectivos. Una formulación de combinación que comprenda un péptido de insulina y un péptido GLP-1 con una relación fija de los dos farmacéuticos puede ser un tratamiento muy eficaz así como uno que requiera menos inyecciones cuando se administre al mismo paciente.

Un tratamiento combinado de diabetes que requiere insulina comprende la administración de insulina y GLP-1 se describe en WO 95/31214. Una formulación pre-mezclada de compuestos de GLP-1 e insulina basal se describe en WO 03/020201. Composiciones farmacéuticas estables de larga duración que comprenden GLP-1, una insulina basal y agentes tensioactivos se describen en WO 2006/051103.

Breve Descripción de las Figuras [0006]

La figura 1 muestra la estabilidad física de cuatro composiciones farmacéuticas evaluadas por medio de una prueba estresada acelerada. Las figuras 2-4 muestran los resultados de una prueba de rotación. Las figuras 5-8 muestran los perfiles farmacocinéticos (PK) de formulaciones de combinación fija con el análogo de insulina NEB29- (Na- (HOOC (CH2) 14CO) -y-Glu) desB30 insulina humana y la liraglutida examinados en cerdos.

Resumen de la invención [0007] Un objetivo de la presente invención es proporcionar una combinación fija diaria de una vez al día y estable de larga duración de un compuesto GLP-1 y un compuesto de insulina basal con propiedades PK/PD intercambiadas de los péptidos combinados en comparación con los componentes activos individuales. La invención es una composición farmacéutica estable para administración parenteral, que comprende un compuesto GLP-1 insulinotrópico, un péptido de insulina basal, aditivos farmacéuticamente aceptables y zinc, donde el compuesto GLP-1 insulinotrópico es Arg34, Lys26 (NE- (y-Glu (Nahexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37) , la insulina basal es NEB29- (Na- (COOH (CH2) |14CO) -y-Glu) desB30 insulina humana y donde el contenido de zinc es entre 7 y 12 iones de Zn por 6 moléculacas de insulina y donde el pH es entre 7.7 y 8.2.

De forma más específica la presente invención se refiere a la composición farmacéutica estable de larga duración que comprende una combinación fija de compuesto GLP-1 insulinotrópico y una insulina basal, esta composición contiene al menos 5 iones de zinc por 6 moléculas de insulina basal.

Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene al menos 6 iones de zinc por 6 moléculas de insulina basal. [0010] La composición farmacéutica contiene al menos 7 iones de zinc por 6 moléculas de insulina basal. [0011] La composición farmacéutica contiene al menos 8 iones de zinc por 6 moléculas de insulina basal. [0012] De forma alternativa, la composición farmacéutica contiene al menos 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15 ó 16 iones de zinc por 6

moléculas de insulina basal. [0013] El contenido de zinc es de entre 5 y 16 iones de zinc por 6 moléculas de insulina. [0014] El contenido de zinc es de entre 5 y 15; 5 y 14; 5 y 13; 5 y 12; 5 y 11; 5 y 10; 5 y 9, 5 y 8 o entre 5 y 7 iones de zinc

por 6 moléculas de insulina. [0015] El contenido de zinc es de entre 6 y 16 iones de zinc por 6 moléculas de insulina. [0016] El contenido de zinc es de entre 6 y 15; 6 y 14; 6 y 13; 6 y 12; 6 y 11; 6 y 10; 6 y 9 o entre 6 y 8 iones de zinc por 6

moléculas de insulina. [0017] El contenido de zinc es de entre 7 y 16 iones de zinc por 6 moléculas de insulina. [0018] El contenido de zinc es de entre 7 y 14; 7 y 15; 7 y 14; 7 y 13; 7 y 12; 7 y 11; 7 a 10; o 7 y 9 iones de zinc por 6

moléculas de insulina basal. [0019] El contenido de zinc es de entre 8 y 16 iones de zinc por 6 moléculas de insulina. [0020] El contenido de zinc es de entre 8 y 15; 8 y 14; 8 y 13; 8 y 12; 8 y 11 u 8 y 10 iones de zinc por 6 moléculas de

insulina.

El pH de la formulación farmacéutica en cualquiera de las formas de realización anteriores típicamente será aproximadamente neutro y típicamente será de entre alrededor de 7 y aproximadamente 9. [0022] El pH de la composición farmacéutica está entre alrededor de pH 7.4 y aproximadamente pH 9; entre alrededor de pH

7.4 y aproximadamente pH 8.5 o entre alrededor de pH 7.4 y aproximadamente pH 8.2.

El pH de la composición farmacéutica es de entre aproximadamente pH 7.5 y alrededor de pH 8.5; entre aproximadamente pH 7.5 y alrededor de pH 8.2 o entre aproximadamente 7.5 y alrededor de 7.7. [0024] En otra forma de realización el pH de la composición farmacéutica es alrededor de pH 7.6 a aproximadamente pH

8.2. En una forma de realización más el pH es de entre alrededor de 7.7 y aproximadamente 8.2. [0025] El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 9. [0026] El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 8.9. [0027] El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 8.8. [0028] El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 8.7. [0029] El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 8.6. [0030] El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 8.5. [0031] El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 8.4. [0032] El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 8.3.

El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 8.2.

El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 8.1.

El pH será de entre aproximadamente 7.7 y alrededor de 8.

El compuesto GLP-1 insulinotrópico puede en cualquiera de las formas de realización anteriores ser cualquier compuesto GLP-1 que sea efectivo para el tratamiento de diabetes tipo 2. El término “péptido GLP-1” según se usa en la presente significa GLP-1 (7-37) , un análogo de GLP-1 (7-37) , un derivado de GLP-1 (7-37) o un derivado de un análogo de GLP-1 (7-37) . Derivados de GLP-1 pueden ser compuestos de GLP-1 acilados tales como los descritos en WO 98/08871 o WO 2006/097537.

En una forma de realización el compuesto GLP-1 es un análogo de GLP-1 acilado tal como Arg34, Lys26 (NE- (y-Glu (Nahexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37) , Aib8,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica soluble para administración parenteral, que comprende un compuesto GLP-1 insulinotrópico, un péptido de insulina basal, aditivos farmacéuticamente aceptables y zinc, en donde el compuesto de GLP-1 insulinotrópico es Arg34, Lys26 (NB- (y-Glu (Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37) , la insulina basal es NEB29- (Na- (COOH (CH2) 14CO) -y-Glu) desB30 insulina humana y en donde el contenido de zinc es entre 7 y 12 iones de Zn por 6 moléculas de insulina y en donde el pH es entre 7.7 y 8.2.

2. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de la insulina basal está en la gama desde 1, 5 a 8 mg/mL y la concentración del compuesto de GLP-1 está en la gama de 2 a 10 mg/mL.

3. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además histidina. 15