COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ESTABILIZADAS QUE COMPRENDEN FESOTERODINA.

Composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden fesoterodina Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a una composición farmacéutica que comprende fesoterodina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y a un método para su preparación Antecedentes Fesoterodina es el nombre internacional del producto no registrado (INN siglas de International Non proprietary Name) de un compuesto de fórmula (I) que se puede describir químicamente como isobutirato de 2-[(1R)-3- (diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil) fenilo. Fesoterodina es un fármaco innovador para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, la incontinencia urinaria y otras disfunciones del tracto urinario. Se describe, entre otros, en el documento EP 1077912 B1, perteneciente a nuevos derivados de 3,3-difenilpropilaminas. El documento EP 1230209 B1 (correspondiente al documento WO 01/35957) describe sales estables de dichos nuevos derivados 3,3-difenilpropilaminas, incluido hidrogéno-fumarato de fesoterodina. El documento WO 03/099268 describe una combinación de un opioide específico y otro fármaco para el tratamiento de la urgencia urinaria y la incontinencia urinaria. Fesoterodina se menciona como un ejemplo del fármaco a ser combinado con el opioide. El documento WO 99/44604 describe una composición farmacéutica liofilizada que contiene [[3-(2-amino-1,2dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio, un solubilizante y un estabilizante. El estabilizante es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en manitol, xilitol, sorbitol, glucosa, fructosa, lactosa y maltosa. La vejiga hiperactiva (VHA) es un trastorno extremadamente común que afecta al 17% de la población adulta en países europeos principales. La VHA puede aparecer a cualquier edad y en cualquier sexo, a pesar de que prevalece más en poblaciones geriátricas y femeninas. La VHA es un trastorno de la función de la vejiga que resulta en síntomas de urgencia, con o sin incontinencia de urgencia y, habitualmente, incluye frecuencia urinaria incrementada y nocturia. El trastorno es debido a contracciones espásticas del músculo detrusor de la vejiga, dando como resultado una elevada presión continua de la vejiga y la necesidad urgente de orinar. Esto puede ser provocado por varios motivos tales como la lesión del nervio traumática o tóxica (p. ej. trauma abdominal, trauma o cirugía pélvica, piedras en la vejiga, efectos adversos de fármacos, enfermedades neurológicas (p. ej. lesiones de la médula espinal, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, una liberación excesiva de neurotransmisores en la vejiga) o una inestabilidad miogénica (p. ej. hipertrofia de la vejiga provocada por una obstrucción de la salida o una infección del tracto urinario). En algunos casos, la VHA se puede controlar sin farmacoterapia, haciendo uso del ejercicio, pesarios, implantes, terapia de biorretroalimentación o de comportamiento. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la farmacoterapia es la mejor opción. Se ha encontrado que agentes antimuscarínicos son particularmente eficaces para tratar la VHA. Durante una micturición normal, la acetilcolina liberada a partir de neuronas parasimpatéticas postgangliónicas actúa sobre los receptores muscarínicos de la musculatura lisa detrusora en la vejiga para estimular las contracciones. Agentes antimuscarínicos interfieren en esta acción, reduciendo así las contracciones detrusoras. Sin embargo, a 2   pesar de la disponibilidad de diferentes fármacos antimuscarínicos, los médicos y pacientes siguen estando insatisfechos con los tratamientos actuales debido a eventos adversos y/o a una eficacia insuficiente. Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes con una seguridad y eficacia mejoradas para un tratamiento más eficaz de la VHA. La fesoterodina es conocida en la técnica por su potencia en el tratamiento de la incontinencia urinaria. Sin embargo, la fesoterodina puede exhibir una degradación sustancial bajo condiciones de estrés, p. ej. en un entorno húmedo y a temperatura elevada. Se piensa que la hidrolización y oxidación son, entre otros, los mecanismos principales que dan como resultado una degradación. Por lo tanto, sería deseable desarrollar nuevas composiciones farmacéuticas que comprendan fesoterodina y que sean más estables frente a la degradación a lo largo de un período de tiempo prolongado, incluso bajo condiciones de estrés. Para este fin, se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que algunos excipientes farmacéuticos son capaces de ralentizar significativamente la degradación de fesoterodina bajo condiciones de estrés. Sumario La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende fesoterodina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y un estabilizante farmacéuticamente aceptable. Estabilizantes adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, polidextrosa, isomalta, dextrosa y combinaciones de los mismos. El más preferido es xilitol. Otro estabilizante preferido es sorbitol. Otro estabilizante preferido es polidextrosa. La composición farmacéutica de la presente invención es preferiblemente adecuada para la administración por vía oral. Formas de dosificación orales adecuadas y preferidas de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son comprimidos, granulados y comprimidos revestidos. En el alcance de la presente invención están igualmente incluidas cápsulas, pastillas y otras formas de administración por vía oral sólidas. También se describe una composición farmacéutica según se define arriba, que comprende fesoterodina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, un estabilizante farmacéuticamente aceptable según se define arriba y al menos un excipiente adicional, preferiblemente al menos un tipo de hidroxipropil-metilcelulosa. Todavía en otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral de fesoterodina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, que se puede obtener granulando fesoterodina con un excipiente adecuado, preferiblemente un estabilizante farmacéuticamente aceptable seleccionado entre xilitol, sorbitol, polidextrosa, isomalta y dextrosa y, lo más preferiblemente, xilitol. Después, el granulado se puede mezclar con al menos un excipiente adicional, preferiblemente al menos un tipo de hidroxipropilmetilcelulosa y, opcionalmente, otros excipientes. En otro aspecto, se describe una composición farmacéutica que comprende fesoterodina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica puede ser sólida, y puede ser adecuada para la administración por vía oral. Fesoterodina o una sal de la misma se puede embeber en una matriz de gel formada por al menos un tipo de un agente de liberación retardada expandible en agua tal como un éster o éter de celulosa y, preferiblemente, formada por al menos un tipo de hidroxipropil-metilcelulosa (hipromelosa) y, opcionalmente, excipientes adicionales. Más preferiblemente, fesoterodina y un estabilizante se pueden embeber en una matriz de gel formada por al menos un tipo de hidroxipropil-metilcelulosa (hipromelosa) y, opcionalmente, excipientes adicionales. En determinadas realizaciones, la sal de fesoterodina puede ser una sal de un ácido polibásico, preferiblemente con un pH propio en agua en el intervalo de aproximadamente 3-5 (medido en agua a 25ºC a una concentración de 1% en peso). Ejemplos pueden elegirse del grupo de ácidos minerales polibásicos tales como, p. ej., ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o de ácidos orgánicos polibásicos. Ejemplos preferidos son sales de ácidos dicarboxílicos o tricarboxílicos tales como maleato de fesoterodina, oxalato de fesoterodina, citrato de fesoterodina, ftalato de fesoterodina, fumarato de fesoterodina, succinato de fesoterodina, tartrato de fesoterodina, malonato de fesoterodina, malato de fesoterodina, etc. En realizaciones particulares, la sal de fesoterodina puede ser una sal de un ácido dicarboxílico o tricarboxílico parcialmente hidrogenada, particularmente una sal con un pH propio de 3 5, particularmente entre 3 y 4, más preferiblemente entre 3,25 y 3,75 tal como hidrógeno-fumarato o hidrógenomaleato. Una sal particularmente preferida es hidrógeno-fumarato de fesoterodina. Todavía en otro aspecto, se describe una composición farmacéutica según se describe arriba, que comprende fumarato de fesoterodina en calidad de una sal farmacéuticamente aceptable y, preferiblemente, hidrógeno-fumarato de fesoterodina. 3   En otro aspecto, se describe una composición farmacéutica según se describe arriba, que comprende hidrógenofumarato de fesoterodina en calidad de una sal farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1.- Una composición farmacéutica que comprende fesoterodina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y un estabilizante farmacéuticamente aceptable, en donde dicho estabilizante se selecciona del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, polidextrosa, isomalta, dextrosa y combinaciones de los mismos. 2.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho estabilizante es xilitol, sorbitol o polidextrosa. 3.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho estabilizante es xilitol. 4.- Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación de fesoterodina/estabilizante es 1%-20% [p/p]. 5.- Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una sal de fesoterodina que tiene un pH propio en agua de 3-5. 6.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la sal de fesoterodina es una sal de un ácido dicarboxílico o tricarboxílico, o de un ácido dicarboxílico o tricarboxílico parcialmente hidrogenado. 7.- Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende hidrógeno-fumarato de fesoterodina. 8.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que se encuentra en una forma de dosificación unitaria y que se caracteriza porque está presente hidrógeno-fumarato de fesoterodina en una cantidad entre 0,5 y 12 mg por unidad de dosificación. 9.- Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se puede obtener por un método que implica al menos una etapa de granulación. 10.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la granulación es una granulación en húmedo. 11.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la granulación se efectúa en presencia de agua. 12.- Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica comprende, además, un agente de liberación retardada. 13.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el agente de liberación retardada es un éter o éster de celulosa o una mezcla de los mismos. 14.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agente de liberación retardada es hidroxipropil-metil-celulosa. 15.- Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el agente de liberación retardada está contenido en una cantidad de 20-80% [p/p], preferiblemente 25-65%, más preferiblemente 30-65%, e incluso más preferiblemente, 35-55% [p/p], basado en la composición total. 16.- Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que exhibe una liberación acumulada de fesoterodina (en porcentaje en peso basado en la cantidad teórica de fesoterodina en la formulación) en un ensayo de disolución in vitro de acuerdo con USP 711 (en tampón fosfato pH 6,8, 37ºC, 75 rpm) como sigue: 5% hasta 30%, de preferencia 6% hasta 26% de liberación de fesoterodina después de 1 hora, 15% hasta 40%, de preferencia 18% hasta 38% de liberación de fesoterodina después de 2 horas, 35% hasta 65%, de preferencia 36% hasta 56% de liberación de fesoterodina después de 4 horas, y al menos 75% hasta 80% de liberación de fesoterodina después de 16 horas. 17.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: (a) 0,3-5,0% [p/p] de hidrógeno-fumarato de fesoterodina; (b) 5-25% [p/p] de sorbitol o xilitol; 27   (c) 20-40% [p/p] de una mezcla que comprende 45-80% de lactosa monohidrato y 55-20%, de de celulosa microcristalina; (d) 20-65%, de hidroxipropil-metil-celulosa; (e) 1-5% [p/p] de dibehenato de glicerol; y (f) 1-5% de talco. 18.- La composición farmacéutica de la reivindicación 17, que comprende: (a) 4,0 mg de hidrógeno-fumarato de fesoterodina (b) 32-40 mg de xilitol con un tamaño medio de partículas de aproximadamente 0,001-0,30 mm (c) 115-130 mg de MICROCELAC® 100 (d) 65-75 mg de HPMC con una viscosidad nominal de aproximadamente 100.000 mPa·s cuando se disuelve (aproximadamente al 2% en peso) en agua (e) 65-75 mg de HPMC con una viscosidad nominal de aproximadamente 4.000 mPa·s cuando se disuelve (aproximadamente al 2% en peso) en agua (f) 8-12 mg de dibehenato de glicerol (g) 7-10 mg de talco y, opcionalmente, (h) un revestimiento. 19.- La composición farmacéutica de la reivindicación 17, que comprende: (a) 8,0 mg de hidrógeno-fumarato de fesoterodina (b) 65-80 mg de xilitol con un tamaño medio de partículas de aproximadamente 0,001-0,30 mm (c) 70-85 mg de MICROCELAC® 100 (d) 110-130 mg de HPMC con una viscosidad nominal de aproximadamente 100.000 mPa·s cuando se disuelve (e) (aproximadamente al 2% en peso) en agua 20-30 mg de HPMC con una viscosidad nominal de aproximadamente 4.000 mPa·s cuando se disuelve (aproximadamente al 2% en peso) en agua (f) 8-12 mg de dibehenato de glicerol (g) 7-10 mg de talco y, opcionalmente, (h) un revestimiento. 20.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. 21.- La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la vejiga hiperactiva está asociada con síntomas seleccionados del grupo que consiste en incontinencia urinaria, incontinencia urinaria de urgencia, urgencia urinaria imperativa y/o frecuencia urinaria incrementada. 22.- Uso de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, polidextrosa, isomalta y dextrosa para la estabilización de una composición farmacéutica que comprende fesoterodina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. 23.- Un método para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, que comprende mezclar fesoterodina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con un estabilizante seleccionado del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, polidextrosa, isomalta, dextrosa y combinaciones de la misma. 24.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende, además, una etapa de granulación. 25.- El método de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la granulación es una granulación en húmedo. 26.- El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23-25, que comprende granular fesoterodina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con un estabilizante seleccionado del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, polidextrosa, isomalta, dextrosa y combinaciones de los mismos en presencia de agua, secar el granulado mezclar los granulados secados con al menos otro excipiente para dar una mezcla de compresión, comprimir la mezcla de compresión a la forma deseada, y opcionalmente, aplicar un revestimiento. 28