COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN IRBESARTÁN Y UN DIURÉTICO.
Una composición farmacéutica que comprende, en peso: - 50% de irbesartán;
- 8,33% de hidroclorotiazida y 4,72% de lactosa hidratada o 4,17% de hidroclorotiazida y 8,88% de lactosa hidratada; - 15,0% de almidón pregelatinizado; - 5,0% de croscarmelosa sódica; - 15% de celulosa microcristalina - 0,75% de dióxido de silicio; - 1,0% de estearato de magnesio; - 0,1% de óxido férrico, rojo; y - 0,1% de óxido férrico, amarillo; en la que un comprimido formado a partir de dicha composición tiene unas características de disolución tales que 80% o más del irbesartán o su sal contenida en dicho comprimido se disuelve en 30 minutos en las condiciones siguientes:¬usar un comprimido que tiene un peso total de 150 a 600 mg y un dispositivo USP 2, colocar el comprimido en 1000 mL de ácido clorhídrico 0,1N a 37°C, con una velocidad de agitación de 50 rpm, y medir la cantidad de irbesartán disuelto
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E02016237.
Solicitante: SANOFI-AVENTIS.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 174, AVENUE DE FRANCE 75013 PARIS FRANCIA.
Inventor/es: SPROCKEL, OMAR, L., KU, CATHY C., RUBITSKI, BETH A., DESAI, DIVYAKANT S..
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 7 de Junio de 1996.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
- A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
- A61K31/425 A61K 31/00 […] › Tiazoles.
- A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61K31/54 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con al menos un nitrógeno y al menos un azufre como heteroátomos de un ciclo, p. ej. sultiam.
- A61K9/20K2
Clasificación PCT:
- A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
- A61K31/5415 A61K 31/00 […] › condensados en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. fenotiazina, clorpromazina, piroxicam.
- A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
- A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
Clasificación antigua:
- A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
- A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
- A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia.
PDF original: ES-2363127_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen irbesartán como se describe en la reivindicación 1, preferiblemente en forma de un comprimido. La presente invención también se refiere a comprimidos preparados con estas composiciones.
El irbesartán, 2-n-butil-4-espirociclopentano-1-[(2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil]-2-imidazolin-5-ona, es un potente receptor de la angiotensina II de acción prolongada que es particularmente útil en el tratamiento de dolencias cardiovasculares tales como hipertensión y la insuficiencia cardiaca. El irbesartán tiene la estructura siguiente:
**(Ver fórmula)**
y ha sido descrito por Bernhart et al., patente estadounidense Nº 5.270.317. Las composiciones farmacéuticas preferidas de este fármaco contienen, como ingredientes activos, el irbesartán combinado con un diurético tal como la hidroclorotiazida.
El irbesartán puede ser administrado en dosis que contienen una cantidad sustancial de ingrediente activo (por ejemplo 75-300 mg). Algunas propiedades físicas del fármaco presentan un desafío en el desarrollo de formulaciones adecuadas para preparar un comprimido que tiene tanto una cantidad sustancial de agente activo y una masa del comprimido suficientemente pequeña para permitir que se pueda tragar fácilmente.
El irbesartán es, por ejemplo, un material esponjoso, con densidad aparente y densidad de compactación relativamente bajas. Estas propiedades hacen que sea difícil de preparar formulaciones con una cantidad grande del fármaco en un comprimido pequeño con uniformidad de peso, dureza y otras propiedades deseables en un comprimido. Además, el irbesartán tiene algunas características de fluidez indeseables, por ejemplo, es pegajoso y se puede adherir a superficies tales como las caras del punzón y de las matrices para comprimidos produciendo problemas en la fabricación de los comprimidos, especialmente en una prensa de comprimidos de alta velocidad. La baja solubilidad en agua del irbesartán también presenta un desafío ya que, para mantener la masa del comprimido pequeña, solo se pueden añadir pequeñas cantidades de excipientes para facilitar la humectación, disgregación y, finalmente, la liberación rápida y total del fármaco. La adición de un diurético tal como la hidroclorotiazida, que también es un material esponjoso que presenta una solubilidad baja en agua, puede contribuir adicionalmente a tener problemas durante la fabricación de los comprimidos.
Por lo tanto, en la técnica se necesitan composiciones farmacéuticas que contienen irbesartán combinado con un diurético, que tengan buenas propiedades para la formación de comprimidos y además contengan una masa pequeña de excipientes de forma que se puedan preparar comprimidos pequeños fáciles de tragar con un elevado contenido de agente activo.
El documento WO-A-91 14679 (del que el documento US 5.270.317 mencionado anteriormente es una continuación en parte) describe derivados heterocíclicos N-sustituidos, principalmente irbesartán (reivindicación), para ser usados en particular contra la hipertensión y la insuficiencia cardiaca.
El documento EP-A-0475895 describe una familia de compuestos azacíclicos que tienen propiedades antagonistas de la angiotensina II y composiciones farmacéuticas que los contienen.
El documento WO 94/09778 describe formulaciones farmacéuticas que comprenden como ingredientes activos un diurético y un antagonista de la A-II. Las composiciones A, B y C del ejemplo 1 comprenden respectivamente losartán e hidroclorotiazida.
El documento US 5.270.317 describe composiciones farmacéuticas que contienen derivados heterocíclicos N-sustituidos que antagonizan la acción de la angiotensina II y opcionalmente un principio activo adicional, tal como un diurético.
**(Ver fórmula)**
ºº Al menos en sus formas preferidas, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen irbesartán combinado con un diurético, las cuales (1) tienen una masa mínima de excipientes añadidos, permitiendo de este modo la preparación de comprimidos pequeños que se pueden tragar fácilmente lo que aumenta la aceptación y aprobación por el paciente y que además (2) tienen excelentes propiedades para la formación de comprimidos y (3) proporcionan comprimidos con excelentes propiedades de humectación, disgregación y, finalmente, liberación rápida y total del fármaco. ººº En particular, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas especialmente adecuadas para elaborar comprimidos que comprenden de 50% en peso de irbesartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables, en las que un comprimido formado con dicha composición tiene unas características de disolución tales que 80% o más, preferiblemente 85% o más, del irbesartán o sus sales contenidas en dicho comprimido se disuelven en 30 minutos. Las composiciones según la presente invención también comprenden un diurético, en las que la cantidad combinada de irbesartán y diurético no excede de 85%. ººº ººº Las composiciones según la presente invención pueden contener hasta 85% p/p de irbesartán y diurético, y además se pueden emplear en la elaboración reproducible de comprimidos a gran escala. Las composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, ser comprimidas en un equipo de fabricación de comprimidos de alta velocidad (especialmente en una prensa de comprimidos de alta velocidad) para formar comprimidos que son uniformes tanto en peso como en contenido y que presentan propiedades físicas adecuadas, incluyendo apariencia elegante, baja friabilidad y tiempo de disgregación rápido. Los comprimidos preparados a partir de las composiciones de la presente invención son capaces de liberar el (los) componente(s) activo(s) por disolución de forma rápida y reproducible. A menos que se indique de otro modo, la mención del irbesartán en la presente memoria incluye también sus sales farmacéuticamente aceptables. ººº La presente invención se describe con más detalle a continuación. Los componentes empleados en las composiciones de la presente invención deben ser farmacéuticamente aceptables, particularmente como se describe en el Formulario Nacional (NF, National Formulary) o en la Farmacopea de Estados Unidos (USP, United States Pharmacopea). ººº Las "características de disolución" de un comprimido, como se usa en la presente memoria con respecto al irbesartán, se refieren al % en peso de irbesartán, con respecto al peso total de irbesartán contenido en el comprimido, que se disuelve en 30 minutos en las condiciones siguientes: usar un comprimido que tiene un peso total de 150 a 600 mg y un dispositivo USP 2, colocar el comprimido en 1.000 mL de ácido clorhídrico 0,1N a 37°C, con una velocidad de agitación de 50 rpm, y medir la cantidad de irbesartán disuelto (especialmente usando HPLC, longitud de onda de 272 nm) a los 30 minutos. (Si se desea, también se puede seguir el avance de la disolución en varios tiempos). ººº ººº Las "características de disolución" de un comprimido, como se usa en la presente memoria, con respecto a un diurético (preferiblemente hidroclorotiazida), se refieren al % en peso de diurético, con respecto al peso total de diurético contenido en el comprimido, que se disuelve en 30 minutos en las condiciones descritas anteriormente para la disolución de irbesartán. Las características de disolución del diurético preferiblemente cumplen las especificaciones de disolución de la USP para el diurético (para la hidroclorotiazida, disolución de más de 60% en 30 minutos). Las características de disolución de un comprimido que contiene hidroclorotiazida son lo más preferiblemente tales que 90% o más de la hidroclorotiazida se disuelve en 30 minutos. El "diurético" empleado en una composición de la presente invención es la hidroclorotiazida. El "diluyente" empleado en una composición de la presente invención es la lactosa hidratada. ººº El "aglomerante" empleado en una composición de la presente invención puede ser uno o más compuestos que son capaces de facilitar la granulación del irbesartán y/o del diurético en partículas más grandes, más densas y/o con mayor fluidez libre. Un aglomerante preferido es el almidón pregelatinizado. El "disgregante" empleado en una composición de la presente invención puede ser uno o más compuestos que son capaces de facilitar la ruptura de un comprimido preparado a partir de la composición cuando se pone en contacto con un medio acuoso. Los disgregantes preferidos son la celulosa microcristalina... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una composición farmacéutica que comprende, en peso:
- 50% de irbesartán;
- 8,33% de hidroclorotiazida y 4,72% de lactosa hidratada o 4,17% de hidroclorotiazida y 8,88% de lactosa
ºº hidratada;
- 15,0% de almidón pregelatinizado;
- 5,0% de croscarmelosa sódica;
- 15% de celulosa microcristalina
- 0,75% de dióxido de silicio;
ººº - 1,0% de estearato de magnesio;
- 0,1% de óxido férrico, rojo; y
- 0,1% de óxido férrico, amarillo;
en la que un comprimido formado a partir de dicha composición tiene unas características de disolución tales que 80% o más del irbesartán o su sal contenida en dicho comprimido se disuelve en 30 minutos en las condiciones
ººº siguientes: usar un comprimido que tiene un peso total de 150 a 600 mg y un dispositivo USP 2, colocar el comprimido en 1000 mL de ácido clorhídrico 0,1N a 37°C, con una velocidad de agitación de 50 rpm, y medir la cantidad de irbesartán disuelto.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende, en peso, 8,33% de hidroclorotiazida; y 4,72% de lactosa hidratada.
ººº 3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende, en peso, 4,17% de hidroclorotiazida; y 8,88% de lactosa hidratada.
4. Un comprimido formado a partir de la composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
5. Un comprimido según la reivindicación 4, en el que el peso total de dicho comprimido es de 50 a 600 mg.
6. Un comprimido formado a partir de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el
ººº que dicho comprimido se prepara mezclando una composición extragranular con gránulos que contienen un antiadherente.
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