COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DERIVADOS DE NITROVINILFURANO PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEISHMANIOSIS Y LA TRIPANOSOMIASIS.
Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de nitrovinilfurano para el tratamiento de la leishmaniosis y la tripanosomiasis
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CU2006/000009.
Solicitante: CENTRO DE BIOACTIVOS QUIMICOS.
Nacionalidad solicitante: Cuba.
Dirección: UNIVERSIDAD CENTRAL DE LAS VILLAS, CARRETERA DE CAMAJUANI KM 5?,SANTA CLARA, VILLA CLARA 54830.
Inventor/es: LOPEZ HERNANDEZ,YAMILE, INFANTE BOURZAC,JUAN,FRANCISCO, CASTAUEDO CANCIO,NILO,RAMON, SIFONTES RODRIGUEZ,SERGIO, MONZOTE FIDALGO,LIANET, MONTALVO ALVAREZ,ANA,MARGARITA, OLAZABAL MANSO,ERVELIO,ELISEO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 18 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
Clasificación PCT:
Fragmento de la descripción:
Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de nitrovinilfurano para el tratamiento de la leishmaniosis y la tripanosomiasis.
Campo de la invención
La presente invención versa acerca de la salud de los seres humanos y de los animales y, en general, tiene que ver con una familia de compuestos químicos biológicamente activos contra los agentes etiológicos de la leishmaniosis y la tripanosomiasis.
Técnica anterior
La leishmaniosis es una enfermedad causada por parásitos protozoarios del género Leishmania. Este género comprende aproximadamente 20 especies patógenas para los seres humanos y para los animales. La enfermedad ha sido descrita en 88 países y se documentan 1,5-2 millones de casos nuevos cada año. Se calcula que en todo el mundo hay cada año 12 millones de personas que son afectadas por la enfermedad y 350 millones están en situación de riesgo (CDC. http://www.dpd.cdc.cdc./dpdx. Información de Enfermedades Parasitarias. Hoja Informativa 1. Abril de 2004).
Hay tres formas clínicas:
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ha agravado la situación epidemiológica, ya que los pacientes requieren tratamientos más prolongados y la frecuencia de las recaídas es mayor (Alvar J, et. al. Clin Microbiol Rev 1997(10): 298-319). Los derivados del antimonio pentavalente llevan más de 50 años siendo los fármacos de primera elección. En la actualidad, el Pentostam® (estibogluconato de sodio) y el Glucantime® (antimoniato de meglumina) son las formas farmacéuticas en uso médico. No son efectivos contra todas las especies, siendo L aethiopica y L. major las menos sensibles. Además, un número creciente de cepas de las especies tradicionalmente sensibles desarrollan resistencia (Aparicio P, et. al. Terapéutica antiparasitaria, Enferm Infecc Microbiol Clin 2003; 21 (10): 579-94). Los efectos secundarios relacionados con los derivados del antimonio pentavalente han sido causa frecuente de interrupción del tratamiento. Los efectos secundarios principales son la pancreatitis subclínica (31%), la cardiotoxicidad (15%) y la nefrotoxicidad (5%). Los pacientes de SIDA coinfectados con Leishmania son notablemente sensibles a la pancreatitis (Alvar J, et. al. Clin Microbiol Rev 1997 (10): 298-319). La anfotericina B y la pentamidina son los fármacos de segunda elección para el tratamiento de la leishmaniosis. Están reservadas para los casos resistentes al antimonio pentavalente. Se han desarrollado dos formulaciones lípidas menos tóxicas y efectivas de la anfotericina B (Alphocil® y AmBisone®), pero la mayoría de la población afectada no puede costear el tratamiento (Aparicio P, et. al. Terapéutica antiparasitaria, Enferm Infecc Microbiol Clin 2003; 21 (10): 579-94).
La tripanosomiasis americana, también denominada enfermedad de Chagas, es un problema sanitario endémico en Hispanoamérica causado por la infección con el Trypanosoma cruzi. Aproximadamente 50.000 personas mueren anualmente como consecuencia. Se calcula que veinte millones padecen esta enfermedad cada año y que otros 100 millones corren peligro de enfermar. Las heces contaminadas de los insectos hematófagos son responsables de la transmisión del parásito a las personas (Anónimo, http://www.unl.edu.ar/eje.php?ID=1834, 15 de septiembre de 2005).
Se han ensayado cientos de compuestos estructuralmente diferentes contra el T. cruzi durante las últimas seis décadas; sin embargo, solo algunos de ellos han superado la fase preclínica con éxito relativo. Solo dos fármacos tripanocidas han sido autorizadas en Hispanoamérica: nifurtimox (1972-1992), que ha acabado siendo retirado del mercado, y benznidazol, disponible clínicamente desde 1975 (Paulino A, et al. Mini Rev Med Chem 2005; 5(5): 499-519; Lockman JW, Hamilton AD Curr Med Chem 2005; 12(8): 945-59).
Descripción de la invención
La presente invención describe la acción de composiciones farmacéuticas que contienen cualquier de los seis representantes siguientes de la familia química del ß-nitrovinilfurano:
2-(2-nitrovinil)-furano
2-bromo-5-(2-nitrovinil)-furano
2-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano
2-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano
Además de los derivados del ß-nitrovinilfurano, estas composiciones farmacéuticas contienen vehículos, excipientes, disolventes y adyuvantes de uso farmacéutico. Los disolventes son preferentemente disolventes apolares, como el aceite de girasol, la vaselina neutra o el Mygliol 810. Estas composiciones farmacéuticas contienen derivados del ß-nitrovinilfurano en concentraciones que oscilan entre el 0,01 y el 10%. La composición exacta depende del compuesto particular y de la vía de administración. La elección de una vía de administración específica, ya sea tópica o sistemática, se determina por la forma clínica de la enfermedad. La tripanosomiasis y la leishmaniosis mucocutánea y visceral se tratan por vías que garantizan una distribución sistémica del fármaco. Al contrario, la leishmaniosis cutánea y las manifestaciones cutáneas de las formas clínicas de leishmaniosis mencionadas anteriormente son tratadas tanto por vía tópica como sistémica.
La actividad de los compuestos fue sometida a ensayo contra tres especies de Leishmania, que eran representativas de las especies que causan las formas cutánea, mucocutánea y visceral de la leishmaniosis. Fueron sometidas a ensayo también contra el Trypanosoma cruzi, el agente etiológico de la enfermedad de Chagas.
Descripción de las figuras
Figura 1: Actividad in vivo del 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano y del 2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano contra la leishmaniosis cutánea experimental. Las lesiones de la primera fase eran tratadas cada 24 horas.
Figura 2: Actividad in vivo del 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano y del 2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano contra la leishmaniosis cutánea experimental. Las lesiones de la primera fase eran tratadas cada 12 horas.
Figura 3: Actividad in vivo del 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano y del 2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano contra la leishmaniosis cutánea experimental crónica. Efecto durante la primera semana de tratamiento.
Figura 4: Actividad in vivo del 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano y del 2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano contra la leishmaniosis cutánea experimental crónica según es medida por los cambios en el tamaño de la lesión desde el comienzo hasta el final de la terapia.
Ejemplos para la realización
Ejemplo 1
Actividad in vitro de derivados de ß-nitrovinilfurano contra promastigotes de Leishmania
Las concentraciones medias de inhibición (CI50%) contra los promastigotes de L. mexicana amazonensis, L. donovani infantum y L. braziliensis braziliensis se determinaron conforme al procedimiento descrito por Bodley AL et al (J Infect Dis 1995; 172(4): 1157-9). También se determinaron las concentraciones parasiticidas mínimas (CP100, concentraciones mínimas capaces de abolir la motilidad de todos los parásitos en el cultivo). La anfotericina B y el Glucantime® fueron sometidos a...
Reivindicaciones:
1. Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de nitrovinilfurano para el tratamiento de la leishmaniosis y la tripanosomiasis.
2. Las composiciones farmacéuticas conforme a la reivindicación 1 considerando que la leishmaniosis comprende las formas clínicas cutánea, mucocutánea y visceral y la triponosomiasis se refiera a la causada por el Trypanosoma cruzi.
3. Las composiciones farmacéuticas conforme a las reivindicaciones 1 y 2 considerando que los derivados de nitrovinilfurano son: 2-(2-nitrovinil)-furano, 2-bromo-5-(2-nitrovinil)-furano, 2-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano, 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano, 2-(2-metil-2-nitrovinil)-furano o 2-bromo-5-(2-metil-2-nitrovinil)-furano.
4. Las composiciones farmacéuticas conforme a las reivindicaciones 1 a 3 considerando que las vías de administración son o bien tópicas o sistémicas.
5. Las composiciones farmacéuticas conforme a las reivindicaciones 1 a 4 que contienen el ingrediente activo farmacéutico y, dependiendo de la vía de administración, también ungüentos oleosos, aceites y glicoles.
6. Las composiciones farmacéuticas conforme a las reivindicaciones 1 a 5 que son adecuadas para el tratamiento combinado de la leishmaniosis y de baterías oportunistas y enfermedades fúngicas asociadas con las lesiones leishmaniosas.
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