Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada.

Una composición polímera inyectable que comprende:

a) una sal de un agente peptídico,

formada con un ácido fuerte seleccionado del grupo que consiste en ácidoclorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido crómico, ácidometanosulfónico, ácido trifluoro-metanosulfónico, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácidobromoacético, ácido cloroacético, ácido cianoacético, ácido 2-cloropropanoico, ácido 2-oxobutanoico, ácido2-clorobutanoico, ácido 4-cianobutanoico, ácido perclórico y ácido fosfórico;

b) un polímero biodegradable;

c) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable,

que disuelve el polímero biodegradable y que es miscible o dispersable en fluidos acuosos o corporales; y

d) opcionalmente, uno o múltiples excipientes farmacéuticamente aceptables,

en la que el agente peptídico tiene un extremo N-terminal que no es una amina primaria, y en la que el agentepeptídico comprende al menos un grupo básico

Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada

Antecedentes de la invención En los últimos años, se ha descubierto un gran número y variedad de agentes peptídicos tales como péptidos, oligopéptidos, polipéptidos y proteínas a los que se ha prestado mucha atención como posibles medicamentos. Sin embargo, muchos agentes peptídicos carecen de estabilidad al ser fácilmente hidrolizados o degradados in vivo por enzimas, con el resultado de una semivida de circulación muy corta. Por lo tanto, la mayor parte de los medicamentos peptídicos se administra por inyección, habitualmente múltiples veces al día.

No obstante, la administración inyectable es dolorosa, tiene un costo muy elevado y es incómoda. A menudo, la cooperación del paciente representa un desafío importante. Para muchos agentes peptídicos, en particular hormonas, requiere que el medicamento sea suministrado de forma continua a una velocidad controlada durante un periodo prolongado de tiempo; por lo tanto, resulta deseable un sistema de suministro de liberación controlada. Estos sistemas se pueden obtener incorporando los agentes peptídicos en matrices polímeras biodegradables y biocompatibles. En un método, el polímero se disuelve en un disolvente orgánico y se mezcla a continuación con los agentes peptídicos preparados en forma de microcápsulas, microgránulos o tubos implantables por la eliminación del disolvente orgánico. El agente peptídico queda retenido en el interior de las matrices polímeras. Se han desarrollado con éxito varios productos mediante el uso de polímeros biodegradables en forma de micropartículas e implantes de tubos sólidos tales como Lupron, Zoladex, Triptorelin, etc. Aunque estos productos parecen ser eficaces, presentan inconvenientes y limitaciones tales como el gran volumen de líquidos de suspensión para las micropartículas o la inserción quirúrgica de implantes sólidos. Estos productos no son fáciles de usar para el paciente. Además, los procesos de fabricación para la producción de productos estériles y reproducibles son complejos, lo que redunda en un costo de fabricación elevado. Resulta muy deseable disponer de una composición que pueda ser fabricada y usada con facilidad.

En otro enfoque, el polímero biodegradable y los agentes peptídicos se disuelven en un disolvente orgánico biocompatible para dar una composición líquida. Cuando se inyecta la composición líquida en el cuerpo, el disolvente se disemina en el entorno acuoso y el polímero forma un depósito sólido o en forma de gel a partir del cual se libera el agente bioactivo durante un periodo de tiempo prolongado. Se considera que las siguientes referencias son representativas en este campo: Patentes de EE.UU. Nº 6.565.874; 6.528.080; RE 37.950; 6.461.631; 6.395.293; 6.355.657; 6.261.583; 6.143.314; 5.990.194; 5.945.115; 5.792.469; 5.780.044; 5.759.563; 5.744.153; 5.739.176; 5.739.176; 5.736.152; 5.733.950; 5.802.716; 5.681.873; 5.599.552; 5.487.897; 5.340.849; 5.324.519; 5.278.202; 5.278.201; y 4.938.763. Independientemente de algún resultado exitoso, estos métodos no han sido totalmente satisfactorios para un gran número de agentes peptídicos que se pueden administrar eficazmente con este tipo de enfoque.

Es bien sabido en la técnica que un agente bioactivo que contiene grupos funcionales básicos interacciona con un polímero biodegradable para catalizar (o acelerar) la degradación del polímero y formar un conjugado con el polímero y/o sus productos de degradación. La interacción/reacción entre los agentes bioactivos básicos y los portadores polímeros puede producirse: (1) durante la formulación, cuando se incorporan los agentes bioactivos básicos en el vehículo polímero mediante microencapsulación, moldeo por inyección, moldeo por extrusión, mezcla con soluciones polímeras en un disolvente orgánico, y similares; (2) durante el almacenamiento; y (3) durante el proceso de biodegradación y la liberación de los agentes bioactivos in vivo.

Se sabe que la degradación de los agentes peptídicos y polímeros biodegradables, así como las reacciones entre ellos, se producen mucho más rápidamente en solución que en estado seco y sólido. Se ha descrito la interacción/reacción entre agentes bioactivos que contienen grupos funcionales básicos, es decir aminas, y polímeros durante el proceso de formación de micropartículas, utilizando métodos de evaporación/extracción del disolvente, en los cuales el agente bioactivo y el polímero estaban disueltos/dispersos en disolventes orgánicos no polares [Krishnan M. y Flanagan DR., J. Control Release, 2000 Nov. 3; 69 (2) : 273-81]. Se formaron cantidades importantes de residuos amida. Se demostró claramente que los disolventes utilizados habitualmente en la fabricación de sistemas de suministro de medicamentos que emplean polímeros biodegradables podían permitir una reacción rápida entre el agente bioactivo y el polímero. En otro documento, se informó también de la degradación acelerada de polímeros por medio de aminas orgánicas en un disolvente orgánico prótico polar (por ejemplo, metanol) [Lin WJ., Flanagan DR., Linhardt RJ., Pharm. Res., 1994 Jul. 11 (7) : 1030-4]. El documento US 5.004.602 describe composiciones farmacéuticas que comprenden una polilactida y un polipéptido farmacéuticamente activo y estable frente a los ácidos tal como tetragastrina que, cuando se deposita en un equipo acuoso fisiológico, libera el polipéptido. El documento US 2003/0044463 A1 describe un método para prevenir la formación de gel de péptidos hidrófobos, en el que se pone en contacto el péptido hidrófobo con un contraión de un donador fuerte de protones. En la Solicitud de Patente de EE.UU. US 2003/0175285 se describen ligandos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que comprenden un ácido glutámico o una glutamina en su extremo N-terminal, en forma de una sal de adición fisiológicamente aceptable.

Dado que el sistema de suministro de liberación controlada se produce habitualmente a través de una etapa que implica disolver/dispersar el agente peptídico en una solución polímera biodegradable en un disolvente orgánico, la estabilización de todos los componentes en esta etapa representa un desafío muy importante para la formulación. Un abordaje que se ha usado frecuentemente para superar el reto que supone conservar la estabilidad en la fabricación y almacenamiento de un agente peptídico y un polímero biodegradable en solución o suspensión consiste en mantener el agente peptídico y la solución polímera en dos recipientes separados y mezclarlos inmediatamente antes de usarlos. Se basa en la suposición de que el disolvente orgánico se puede separar de la matriz polímera rápidamente por difusión, extracción o evaporación después de haber mezclado los agentes peptídicos y la solución polímera. Se describió un ejemplo en las patentes de EE.UU. 6.565.874 y 6.773.714 que hace referencia a formulaciones de suministro polímero de acetato de leuprolide relacionado con el producto comercial Eligard® para el tratamiento del cáncer de próstata. Con el fin de mantener la estabilidad de las formulaciones, este producto se dispensa en jeringas separadas, cuyo contenido se mezcla inmediatamente antes de su uso. No obstante, debido a la naturaleza viscosa de las formulaciones polímeras, a menudo el usuario final encuentra dificultades para mezclar el contenido de dos jeringas separadas. La uniformidad de las formulaciones preparadas por el usuario final puede variar de manera importante, pueden producirse episodios de contaminación y la calidad del tratamiento puede verse gravemente comprometida. Además, este abordaje no impide la interacción entre el agente peptídico y el polímero durante las etapas de mezcla y administración. Tal como se describe en este documento US 2006/0034923 A1, cuando se combinó acetato de octreotida con una solución de polilactida-coglicólido en NMP, más de 40% de octreotida experimentó acetilación en el plazo de 5 horas. Esta modificación del péptido puede conducir a una pérdida de actividad importante o a un cambio de inmunogenicidad. El peso molecular del polímero también disminuyó de forma importante en el mismo periodo de tiempo. Esta rápida degradación del péptido y polímero alterará el perfil de liberación del péptido, dando como resultado un resultado incierto del tratamiento. Por lo tanto, el control preciso del proceso de preparación y del tiempo resulta crítico, lo cual aumenta significativamente el nivel de dificultad para el usuario final. Adicionalmente, la formación in vivo del implante a partir de la composición polímera inyectable no es instantánea. Típicamente, el proceso de disipación del disolvente puede tardar desde algunas horas hasta varios días, dependiendo de los disolventes... [Seguir leyendo]

1. Una composición polímera inyectable que comprende:

a) una sal de un agente peptídico, formada con un ácido fuerte seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido crómico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoro-metanosulfónico, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido bromoacético, ácido cloroacético, ácido cianoacético, ácido 2-cloropropanoico, ácido 2-oxobutanoico, ácido 2-clorobutanoico, ácido 4-cianobutanoico, ácido perclórico y ácido fosfórico;

b) un polímero biodegradable;

c) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, que disuelve el polímero biodegradable y que es miscible o dispersable en fluidos acuosos o corporales; y

d) opcionalmente, uno o múltiples excipientes farmacéuticamente aceptables,

en la que el agente peptídico tiene un extremo N-terminal que no es una amina primaria, y en la que el agente peptídico comprende al menos un grupo básico.

2. La composición polímera inyectable según la reivindicación 1, en la que el agente peptídico se selecciona del grupo que consiste en hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) , análogos, agonistas y antagonistas de LHRH.

3. La composición polímera inyectable según la reivindicación 1, en la que el agente peptídico se selecciona del grupo que consiste en leuprorelina, buserelina, gonadorelina, deslorelina, fertirelina, histrelina, lutrelina, goserelina, nafarelina, triptorelina, cetrorelix, enfuvirtida, timosina a1 y abarelix.

4. La composición polímera inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente peptídico tiene una amina primaria N-terminal y/o aminas primarias de cadena lateral que están modificadas covalentemente con residuos hidrófilos.

5. La composición polímera inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente peptídico tiene una amina primaria N-terminal y/o aminas primarias de cadena lateral que están modificadas covalentemente con residuos lipófilos.

6. La composición polímera inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el polímero biodegradable es el copolímero de poli (lactida-co-glicólido) con una proporción de ácido láctico a ácido glicólico entre 50:50 hasta 100:0, un peso molecular medio en peso de entre 2.000 a 100.000.

7. La composición polímera inyectable según la reivindicación 6, en la que los copolímeros de poli (lactida-coglicólido) contienen un alcohol monofuncional o un residuo de poliol y carece de un extremo terminal de ácido carboxílico.

8. Un método para preparar una composición polímera inyectable para formar un sistema sostenido de liberación controlada para suministrar una cantidad terapéutica de agente peptídico a un sujeto, que comprende las etapas de:

a) disolver un polímero biodegradable en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, que es miscible o dispersable en fluidos acuosos o biológicos;

b) combinar una sal de un agente peptídico, formada con un ácido fuerte, con la solución polímera de la etapa a) , y mezclar para formar una composición inyectable;

en donde el ácido fuerte se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido crómico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoro-metanosulfónico, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido bromoacético, ácido cloroacético, ácido cianoacético, ácido 2cloropropanoico, ácido 2-oxobutanoico, ácido 2-clorobutanoico, ácido 4-cianobutanoico, ácido perclórico y ácido fosfórico, en donde el agente peptídico tiene un extremo N-terminal que no es una amina primaria, y en donde el agente peptídico comprende al menos un grupo básico.

9. Uso de (i) una sal de un agente peptídico, formada con un ácido fuerte, (ii) un polímero biodegradable, (iii) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable para disolver el polímero biodegradable, en donde dicho disolvente es miscible o dispersable en fluidos acuosos o biológicos, y (iv) , opcionalmente, uno o múltiples excipientes farmacéuticamente aceptables para fabricar una composición polímera inyectable para la formación in situ de un implante;

en donde el ácido fuerte se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido crómico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoro-metanosulfónico, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido bromoacético, ácido cloroacético, ácido cianoacético, ácido 2cloropropanoico, ácido 2-oxobutanoico, ácido 2-clorobutanoico, ácido 4-cianobutanoico, ácido perclórico y ácido fosfórico, en donde el agente peptídico tiene un extremo N-terminal que no es una amina primaria, y en donde el agente peptídico comprende al menos un grupo básico.

10. Un método para producir una composición polímera como sistema de liberación controlada para suministrar una cantidad terapéutica de un agente peptídico a un sujeto, en donde el método comprende:

a) disolver un polímero biodegradable en un disolvente orgánico;

b) disolver o suspender una sal del agente peptídico, formada con un ácido fuerte, en la solución polímera de la etapa a) para formar una formulación uniforme; y

c) formar micropartículas o nanopartículas que comprenden el agente peptídico encapsulado con el polímero biodegradable,

en donde el ácido fuerte se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido crómico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoro-metanosulfónico, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido bromoacético, ácido cloroacético, ácido cianoacético, ácido 2cloropropanoico, ácido 2-oxobutanoico, ácido 2-clorobutanoico, ácido 4-cianobutanoico, ácido perclórico y ácido fosfórico, en donde el agente peptídico tiene un extremo N-terminal que no es una amina primaria, y en donde el agente peptídico comprende al menos un grupo básico.

11. Un método para producir una composición polímera como sistema de liberación controlada para suministrar una cantidad terapéutica de un agente peptídico a un sujeto, en donde el método comprende:

a) disolver un polímero biodegradable en un disolvente orgánico;

b) disolver o suspender una sal del agente peptídico, formada con un ácido fuerte, en la solución polímera de la etapa a) para formar una formulación uniforme; y

c) formar una matriz polímera sólida que comprende el agente peptídico encapsulado con el polímero biodegradable,

en donde el ácido fuerte se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido crómico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoro-metanosulfónico, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido bromoacético, ácido cloroacético, ácido cianoacético, ácido 2cloropropanoico, ácido 2-oxobutanoico, ácido 2-clorobutanoico, ácido 4-cianobutanoico, ácido perclórico y ácido fosfórico, en donde el agente peptídico tiene un extremo N-terminal que no es una amina primaria, y en donde el agente peptídico comprende al menos un grupo básico.

Figura 1. Estabilidad de LA en formulaciones a 4ºC después de 16 meses.

Figura 2. Peso molecular de PLGA en formulaciones a 4ºC después de 16 meses. Figura 3. Efecto del tipo y concentración de PLGA sobre la liberación de leuprolide.

Figura 4. Efecto de la vitamina E sobre la liberación de LA a partir de composiciones inyectables. Figura 5. Efecto de Miglyol 812 sobre la liberación de LA a partir de composiciones inyectables.

Figura 6. Perfil de liberación de LA desde las composiciones polímeras inyectables tras la administración s.c. en la rata.