Composiciones farmacéuticas que comprenden ccl2 para su uso en el tratamiento de la inflamación.

Uso de la CCL2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una inflamación en un sujetohumano que lo necesita,

en el que dicha CCL2 se proporciona a un nivel de 1 - 500 ng/kg de peso corporal por día.

Composiciones farmacéuticas que comprenden ccl2 para su uso en el tratamiento de la inflamación

Ámbito y antecedentes de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden CCL2 para su uso en el tratamiento de la inflamación, tal como la asociada a alergias y a enfermedades autoinmunes.

Aunque la invención se describirá en este documento con más detalle con respecto al tratamiento de la inflamación asociada al asma y a enfermedades autoinmunes, debe entenderse que la invención es aplicable al tratamiento de cualquier dolencia médica relacionada con la migración celular dependiente de CCR2/CCL2.

El control del organismo con respecto a antígenos extraños es una función crítica del sistema inmunitario. Una parte importante del reconocimiento de antígenos es la incesante migración de linfocitos B y T dentro y fuera de los nódulos linfáticos desde el torrente sanguíneo por todas las paredes de los vasos sanguíneos endoteliales especializados, ubicadas en áreas específicas de los órganos linfoides, denominadas vénulas endoteliales altas (HEV) . Esta migración aumenta la probabilidad de encuentro entre el antígeno y el linfocito B y T apropiado, un encuentro esencial para el reconocimiento y el inicio de una respuesta inmunitaria. Para una revisión sobre el guiado y la migración celular en los nódulos linfáticos véase von Adrian y Mempel [Nature reviews, Immunology, 3: 867 876 (2003) ].

Los linfocitos T desempeñan un papel clave en el inicio de la perpetuación de la inflamación, a través de la producción de mediadores solubles, además de las interacciones de contacto célula/célula con diversos tipos celulares a través de los receptores de membrana y sus ligandos. Los subconjuntos de linfocitos T expresan patrones únicos de guiado de moléculas para interactuar con células específicas en órganos para el reclutamiento preferencial hacia distintos tejidos objetivo. De hecho, los quimioatractores y los activadores celulares son, entre otros, responsables de dirigir a los neutrófilos hacia los tejidos inflamados, así como del guiado de los linfocitos a los focos de la inflamación crónica.

Se produce un funcionamiento defectuoso específico del sistema inmunitario cuando los linfocitos y los eosinófilos se infiltran en la pared de las vías aéreas del pulmón, y finalmente provocan asma. Esta alteración inflamatoria crónica de las vías aéreas bronquiales está caracterizada por episodios intermitentes de obstrucción de las vías aéreas y sibilancias. Algunos síntomas específicos incluyen una obstrucción variable del flujo de aire,

hiperreactividad de las vías aéreas (AHR) e inflamación de las vías aéreas. Aunque el asma tiene un origen multifactorial, se ha sugerido que los linfocitos T, y en particular los linfocitos T CD4+ que producen un patrón Th2 de citocinas, tienen un efecto importante sobre la patogenia de esta enfermedad, mientras que los linfocitos T1 colaboradores regulan la inflamación alérgica de las vías aéreas y la producción de mucus [Cohn, L., y col., J. Exp. Med. 190:1309 (1999) ].

Los actuales tratamientos del asma incluyen el alivio con broncodilatadores basados en agonistas de los receptores º2 adrenérgicos, que producen un alivio inmediato de los síntomas; y una terapia a largo plazo basada en tratamientos antiinflamatorios. Sin embargo, el tratamiento de asma, sigue siendo poco satisfactorio ya que en la mayoría de los casos es de por vida, lo que requiere dosis de medicinas mayores o más frecuentes. Esto da como 45 resultado el abandono o un mal uso del tratamiento por parte del sujeto, debido a sus inconvenientes, o a un aumento de los efectos secundarios asociados con el uso prolongado de la medicina, que a menudo comprometen la calidad de vida del paciente, así como un aumento del riesgo de resistencia al fármaco. El uso a largo plazo de agonistas beta también implica unos efectos secundarios importantes, que incluyen taquicardia (frecuencia cardiaca elevada) , temblores de músculos esqueléticos, hipocalemia, aumento del ácido láctico, cefaleas e hiperglucemia.

Otro funcionamiento defectuoso del sistema inmunitario se produce cuando las células inmunitarias atacan a las propias células y tejidos corporales dando como resultado una enfermedad autoinmune, tal como la artritis reumatoide (RA) y la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, por ejemplo, colitis) . La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica de las articulaciones. Aunque la causa de la RA actualmente es 55 desconocida, una vez desencadenada, la respuesta inmunitaria, que incluye linfocitos T CD4+ y CD8+, provoca la inflamación del sinovio. La RA también es una enfermedad sistémica que afecta a tejidos extraarticulares de todo el cuerpo, incluyendo la piel, los vasos sanguíneos, el corazón, los pulmones y los músculos. Actualmente no hay ninguna cura conocida para la artritis reumatoide, y el principal objetivo del tratamiento es reducir la inflamación y el dolor articular, maximizar la función articular y evitar la destrucción y la deformidad articular.

La IBD, principalmente la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (UC) , son estados inflamatorios autoinmunes que afectan al tracto gastrointestinal. Actualmente se cree que la IBD está provocada por la activación de los linfocitos T de la mucosa, y en particular de los linfocitos T CD4+ [Neurath, AGAH 2003, 2: op. 019]. Los tratamientos actuales de la IBD incluyen fármacos antiinflamatorios y fármacos inmunosupresores (incluyendo los basados en 65 esteroides, se explica adicionalmente a continuación) . Sin embargo, estos tratamientos siguen siendo insatisfactorios y la IBD sigue siendo una enfermedad de por vida que requiere grandes y a menudo frecuentes dosis de medicinas. Los fármacos antiinflamatorios, para el tratamiento del asma en particular y de enfermedades autoinmunes en general, incluyen medicinas a base de esteroides, tomadas mediante inhalación o por vía oral, ambas acompañadas de efectos secundarios. Éstos incluyen ronquera de la voz y sequedad de garganta (habitualmente junto con una infección fúngica) en las dosis inhaladas, y riesgos más graves implicados con el uso largo plazo de la administración oral, incluyendo la pérdida de la función adrenal y de la producción de la hormona de crecimiento (que conducen, entre otros, a un retraso del crecimiento en los niños) , un aumento de la susceptibilidad a las infecciones, un enlentecimiento de la curación, retención de sales (que conduce al hinchamiento de piernas, a un aumento de la presión sanguínea, a un aumento de peso y a fallo cardiaco) , temblores, un aumento en la susceptibilidad a enfermedades oculares, particularmente a glaucoma y cataratas, un adelgazamiento de la piel que da como resultado una tendencia a la equimosis (púrpura) , un adelgazamiento de los huesos (osteoporosis) y más.

Se pensó que el tratamiento antiinflamatorio con modificadores de los leucotrienos era ventajoso porque no implicaba unos efectos secundarios importantes, pero la eficacia de estos fármacos es controvertida. Los modificadores de los leucotrienos bloquean una parte específica de la cascada inflamatoria que normalmente se produce en el asma y en las dolencias autoinmunes, y se cree que se limita únicamente a unos subconjuntos específicos de pacientes. Adicionalmente, al igual que otros tratamientos, estos necesitan ser tomados como un profiláctico, y una autoadministración insuficiente o no eficiente reduce adicionalmente su eficacia.

Otras terapias para el asma se basan en inhibidores de los mastocitos como el cromoglicato sódico y el nedocromil sódico, que impiden la liberación de histamina. Sin embargo, estos fármacos no son potentes, no alivian los síntomas graves o los síntomas que ya han comenzado, y requieren ser tomados cuatro veces al día y sólo comienzan a hacer efecto después de un periodo de un mes.

El asma, la artritis reumatoide y la IBD siguen siendo por tanto enfermedades crónicas que requieren un tratamiento de por vida, acompañado del inconveniente uso de fármacos junto con efectos secundarios no deseados.

Algunos estudios previos sobre estados inflamatorios, incluyendo el asma, se centran en el reclutamiento de leucocitos hacia los nódulos linfáticos (LN) o los sitios de inflamación. Sin embargo se sabe poco sobre los mecanismos moleculares que controlan negativamente o evitan el guiado de las células a estos sitios, contribuyendo así al ajuste fino de la respuesta inmunitaria en tejidos linfoides específicos y periféricos.

Recientemente se han caracterizado dos vías que regulan negativamente el guiado de los linfocitos B hacia los nódulos linfáticos. Se averiguó que los linfocitos B... [Seguir leyendo]

1. Uso de la CCL2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una inflamación en un sujeto humano que lo necesita, en el que dicha CCL2 se proporciona a un nivel de 1 - 500 ng/kg de peso corporal por día. 5

2. La CCL2 para su uso en el tratamiento de una inflamación en un sujeto humano que lo necesita, en el que dicha CCL2 se proporciona a un nivel de 1 - 500 ng/kg de peso corporal por día.

3. El uso de la reivindicación 1 o la CCL2 para su uso según la reivindicación 2, en el que la inflamación está 10 asociada con la migración o el guiado celular dependiente de CCR2/CCL2.

4. El uso de la reivindicación 1 o la CCL2 para su uso según la reivindicación 2, en el que la inflamación está asociada con una enfermedad autoinmune.

5. El uso de la reivindicación 4 o la CCL2 para su uso según la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.

6. El uso de la reivindicación 4 o la CCL2 para su uso según la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad

autoinmune es colitis. 20

7. El uso de la reivindicación 4 o la CCL2 para su uso según la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad autoinmune es una enfermedad alérgica.

8. El uso de la reivindicación 1 o la CCL2 para su uso según la reivindicación 2, en el que dicha CCL2 se 25 proporciona a un nivel d.

100. 300 ng/kg de peso corporal por día.

9. El uso de la reivindicación 1 o la CCL2 para su uso según la reivindicación 2, en el que la inflamación está asociada con cáncer.