Composiciones farmacéuticas bucodispersables.

Composiciones farmacéuticas orales, en forma de comprimidos bucodispersables,

que contienen calcio y, opcionalmente, vitamina D y/o flúor junto a excipientes farmacéuticamente aceptables, útilespara el tratamiento o la prevención de osteoporosis u otras enfermedades caracterizadas por la pérdida de masa ósea.

Composiciones farmacéuticas bucodispersables La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales, en forma de comprimidos bucodispersables, que contienen calcio y, opcionalmente, vitamina D y/o flúor junto a excipientes farmacéuticamente aceptables, útiles para el tratamiento o la prevención de osteoporosis u otras enfermedades caracterizadas por la pérdida de masa ósea.

Estado de la técnica El esqueleto cumple funciones en el soporte y protección de los órganos blandos así como en la homeostasis mineral y ácido-base. Para desempeñar tales funciones, el hueso posee una compleja organización anátomofuncional.

En la composición ósea se distingue una sólida matriz orgánica (osteoide) formada por colágeno tipo I, fortalecida con el depósito de sales minerales de calcio, magnesio, fosfato, carbonato, citrato, cloro y flúor. La sal más abundante es la hidroxiapatita (Ca10 (PO4) 6 (OH) 2) que forma cristales entrelazados con las fibras de colágeno.

En el hueso del adulto normal las fibras de colágeno se disponen preferencialmente en capas, formando una estructura laminar. Las laminillas óseas poseen cavidades que albergan células (osteoclastos, osteoblastos y osteocitos) y están conectadas entre sí por los canales de Havers, por donde circulan líquidos intersticiales y sangre.

Respecto a su organización estructural, se reconocen dos tipos de hueso: el cortical, compacto y con gruesas capas de osteoide calcificado, y el trabecular, menos denso y con numerosas espículas óseas.

La formación ósea comienza en el útero materno y continúa durante la infancia y la adolescencia hasta la madurez esquelética. Durante la vida restante, el hueso no es un elemento estático sino que es un tejido muy activo que se va renovando constantemente a través de un mecanismo de remodelación. Este mecanismo consiste en la destrucción de pequeñas cantidades de hueso realizada por los osteoclastos (resorción ósea) seguida del reemplazo de éstas por los osteoblastos (formación ósea) . Esta actividad está regulada tanto por factores sistémicos (hormona paratiroidea, calcitonina, vitamina D) como locales (citoquinas, factores de crecimiento y péptidos) , y se ve afectada por fármacos, hábitos y diversas patologías.

La osteoporosis es la alteración más común del esqueleto, en la que se produce una disminución de masa ósea por unidad de volumen respecto a la que se considera normal para una determinada edad, sexo y raza, pero se mantiene la relación entre las fases orgánica y mineral. Esta relación se puede alterar en otras enfermedades óseas metabólicas como la osteomalacia.

La osteoporosis puede ser de distintos tipos: primaria, secundaria, idiopática y localizada. La osteoporosis primaria tiene como factores causales la menopausia (Tipo I, caracterizado por la pérdida de hueso trabecular) y el envejecimiento (Tipo II, caracterizado por la pérdida de hueso cortical) . La osteoporosis secundaria puede ser causada por distintas enfermedades, ciertos medicamentos o inmovilización prolongada. La osteoporosis idiopática tiene causa desconocida.

En condiciones de normalidad, la pérdida ósea producida por la actividad octeoclástica es restaurada por la actividad osteoblástica. Sin embargo, en la osteoporosis idiopática, se produce un desequilibrio entre formación y resorción, bien por un exceso de actividad de los osteoclastos, bien por una disminución en la actividad de los osteoblastos. En la osteoporosis tipo I predomina la actividad osteoclástica y la pérdida de masa ósea es mayor que en condiciones normales, la actividad osteoblástica es normal pero no es capaz de compensar la pérdida de masa ósea. En la osteoporosis tipo II la actividad osteoclástica es normal pero la osteoblástica está disminuida y tampoco es capaz de compensar la pérdida.

El calcio es el mineral predominante en el hueso y normalmente es aportado al organismo a través de la dieta. No obstante, en ciertos casos este aporte no es suficiente y se deben prescribir suplementos de este mineral con el fin de prevenir o tratar la osteoporosis y otras enfermedades caracterizadas por la pérdida de masa ósea.

La cantidad de calcio recomendada varía en función de los autores, de la edad de la persona y de la sal administrada. En general, la ingesta recomendada para un adulto se suele situar entre 800 y 1500 mg/día.

El término vitamina D hace referencia a un grupo de moléculas con estructura esteroidea que incluyen colecalciferol (vitamina D3) , ergocalciferol (vitamina D2) , sus metabolitos biológicamente activos (particularmente 1, 25dihidroxicolecalciferol) y sus precursores (provitamina D2 presente en alimentos de origen vegetal, provitamina D3 disponible en alimentos de origen animal) .

Esta vitamina promueve la absorción intestinal de iones calcio, fosfato y magnesio, contribuye a la regulación del calcio en plasma al actuar en el proceso de formación y resorción del hueso y estimula la reabsorción de calcio en el riñón. En suma, el efecto crucial de la vitamina D sobre el hueso es proporcionar un balance apropiado de calcio y fósforo para contribuir a la mineralización.

La vitamina D es producida en el organismo por acción de los rayos solares sobre los precursores obtenidos de los alimentos. Sin embargo, en situaciones de dietas carenciales y/o escasa exposición a la luz solar, va a ser necesaria la administración de suplementos con vitamina D para prevenir o tratar osteoporosis y otras enfermedades óseas.

Todas las formas de vitamina D son liposolubles y se acumulan en el organismo. No se debe administrar en concentraciones suprafisiológicas porque alteran la función renal, neurológica y digestiva. Las cantidades recomendadas de vitamina D oscilan entre 200 y 800 U.I./día, dependiendo de la edad y la situación nutricional de la persona.

El flúor está principalmente asociado a tejidos calcificados (huesos y dientes) . Es un conocido inductor de la proliferación osteoblástica. Normalmente es aportado al organismo por el agua de consumo y los alimentos pero en ciertos casos puede ser necesario recetar suplementos, siendo fluoruro sódico (FNa) y monofluorofosfato sódico (MFP) las únicas sales clínicamente aceptables.

El rango terapéutico óptimo de iones flúor es de 10 a 50 mg/día para un humano adulto. Se recomienda no administrar más de 30 mg de fluoruro/día pues se ha observado que cuando se emplean dosis de 60 mg de FNa/día, se produce la formación de un hueso anormal.

La utilización de composiciones que contienen calcio y, opcionalmente, vitamina D y/o flúor, en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis es ampliamente conocida.

En la solicitud de patente WO 99/06051 se describen composiciones farmacéuticas, que contienen calcio en forma de sal, preferiblemente fosfato cálcico, vitamina D y un agente aglutinante elegido entre propilenglicol, polietilenglicol de PM entre 300 y 1500, parafina líquida o aceite de silicona.

En el documento WO 96/09036 se describen combinaciones terapéuticas de vitamina D y una sal de calcio, preferiblemente carbonato cálcico, que comprenden además un primer aglutinante en combinación sinérgica con un diluyente, un segundo aglutinante y un lubricante, siendo el diluyente y el segundo aglutinante un edulcorante. El primer aglutinante es seleccionado entre una celulosa, maltodextrina y polivinilpirrolidona, el diluyente es preferiblemente xilitol, el segundo aglutinante es de forma preferida sorbitol y el lubricante es generalmente estearato de magnesio.

En el documento WO 92/19251 se describen suplementos nutricionales que contienen calcio, específicamente en forma de una sal malato-citrato cálcica, vitamina D y opcionalmente un estrógeno.

El documento ES-A1-2192136 divulga comprimidos masticables o efervescentes de sales de calcio que contienen diferentes excipientes.

En el documento US 3345265 se describen comprimidos multicapa orales con un núcleo central de sal de calcio y una cubierta exterior de fluoruro, útiles como suplemento nutricional durante el embarazo.

Sin embargo, las formulaciones farmacéuticas de calcio disponibles comercialmente hoy día presentan una serie de problemas que hacen que no sean aceptables por todos.

Comprimidos y cápsulas son las formas farmacéuticas preferidas para la administración de fármacos porque pueden ser exactamente dosificados, fácilmente fabricados a gran escala y contribuyen a un buen cumplimiento del tratamiento.

Sin embargo, ciertos pacientes tienen dificultad para tragar comprimidos y cápsulas de gelatina dura y, en consecuencia, no toman la medicación tal como se les prescribe.

Los comprimidos bucodispersables se pueden... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica bucodispersable que tiene un tiempo de disgregación inferior a tres minutos, que comprende:

- calcio elemental en una cantidad entre 15 y 35 % en peso de la composición;

- al menos un agente disgregante seleccionado entre el grupo formado por crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica e hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, en una cantidad entre 1% y 10 % en peso de la composición;

-un agente efervescente, constituido por al menos un agente liberador de CO2 seleccionado entre el grupo formado por carbonatos de metales alcalinos y bicarbonatos de metales alcalinos, junto con al menos un agente inductor de liberación de CO2 seleccionado entre el grupo formado por ácidos orgánicos, sales ácidas de ácidos orgánicos y sus mezclas;

- un agente diluyente-aglutinante seleccionado del grupo formado por lactosa, plasdona, maltodextrina, celulosa microcristalina y dextratos, en una cantidad entre 1 % y 10 % en peso de la composición; y

el edulcorante es un edulcorante de sabor intenso

-al menos un edulcorante de sabor intenso.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que hay entre 400 mg y 700 mg de calcio elemental.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el calcio elemental proviene de una sal de calcio elegida entre el grupo formado por carbonato de calcio, pidolato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, cloruro de calcio, glucoheptonato de calcio, fosfato de calcio, glicerofosfato de calcio, y sus mezclas.

4. Composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la sal cálcica utilizada es seleccionada entre el grupo formado por carbonato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio y sus mezclas.

5. Composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la sal cálcica es carbonato de calcio en una cantidad entre 45 y 90 % en peso de la composición.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el carbonato de calcio está en una cantidad entre 1000 y 1750 mg.

7. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 6, en la que la sal cálcica está granulada con un aglutinante seleccionado del grupo formado por maltodextrinas y almidón pregelatinizado.

8. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente disgregante es hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, en una cantidad entre 4% y 6% en peso de la composición.

9. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el edulcorante de sabor intenso está elegido del grupo formado por aspartamo, sacarina sódica, ciclamato sódico, acesulfamo potásico y sus mezclas, en una cantidad entre 0, 1 % y 1 % en peso de la composición.

10. Composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el edulcorante de sabor intenso es aspartamo en una cantidad entre 0, 15 % y 0, 55 % en peso de la composición.

11. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente liberador de CO2 es carbonato de calcio.

12. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente inductor de la liberación de CO2 está seleccionado entre el grupo formado por ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido cítrico, sales ácidas de dichos ácidos y sus mezclas.

13. Composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el agente inductor de la liberación de CO2 es ácido cítrico anhidro, en una cantidad entre 2 % y 25 % en peso de la composición.

14. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente diluyente-aglutinante es lactosa en una cantidad entre 1 % y 5 % en peso de la composición.

15. Composición de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende entre 100 U.I. y 500 U.I. de vitamina D.

16. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende entre 2 mg y 30 mg de flúor.

17. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, que comprende:

- entre 1250 mg y 1750 mg de carbonato de calcio;

- entre 50 mg y 150 mg de hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución;

- entre 100 mg y 450 mg de ácido cítrico; y

- entre 4 mg y 15 mg de aspartamo.

18. Composición de acuerdo con la reivindicación 16, que además comprende entre 300 UI y 500 UI de vitamina D.

19. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 16 ó 17, que además comprende entre 50 mg y 200 mg de monofluorofosfato sódico.

20. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende uno o varios aromas seleccionados entre el grupo formado por esencias de naranja, limón, fresa, frutas del bosque, menta y anís, en una cantidad entre 0, 01 % y 1 % en peso de la composición.

21. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende un agente lubricante elegido entre el grupo formado por ácido esteárico, estearato magnésico, estearilfumarato sódico, estearato cálcico, y polietilenglicoles en una cantidad entre 0, 5 % y 5 % en peso de la composición.

22. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis y otras enfermedades que conllevan pérdida de masa ósea.

23. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 21, que comprende:

- premezclar el edulcorante, el disgregante y opcionalmente la vitamina D;

-mezclar la premezcla anterior con la sal de calcio y opcionalmente el ácido orgánico, el aroma, el diluyenteaglutinante y/o el lubricante, como para formar una mezcla; y

-comprimir la mezcla resultante.

24. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 21, que comprende: a) premezclar la sal de calcio, el disgregante, el ácido orgánico y el diluyente-aglutinante, en un mezclador como para formar una premezcla;

b) retirar la premezcla del mezclador;

c) añadir una parte de la premezcla al mezclador;

d) incorporar el edulcorante y opcionalmente vitamina D y/o el aroma, en forma de sándwich a dicha parte de la premezcla, y mezclar como para formar una mezcla; e) añadir otra parte de la premezcla y mezclar; f) repetir el paso e) usando parte (s) restante (s) de la premezcla; g) opcionalmente añadir el lubricante en la mezcla y mezclar como para formar una mezcla final; y h) comprimir la mezcla resultante.