Una composición estable de insulina transdérmica, caracterizada en que comprende un componente de fosfatidilcolina,

dicha fosfatidilcolina que comprende fosfatidilcolina enriquecida con polienilfosfatidilcolina y al menos un poliglicol, y que atrapa dicha insulina para el suministro transdérmico a la vasculatura dérmica, en donde dicho componente de fosfatidilcolina estabiliza la insulina a temperatura ambiente

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a composiciones de suministro tópico de fármacos y métodos de administración transdérmica de fármacos. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones estables para la liberación de fármacos para su administración tópica.

Antecedentes de la Invención

Son conocidos los sistemas de administración tópica de fármacos. Estos sistemas liberan fármacos, agentes terapéuticos y otras sustancias deseadas de manera transdérmica y se pueden diseñar para actuar localmente en el punto de aplicación o para actuar sistémicamente una vez que entran a la circulación de la sangre del cuerpo. En estos sistemas, la liberación se puede lograr por medios tales como aplicación tópica directa de una sustancia o fármaco en la forma de un ungüento o similar, o mediante adhesión de un parche con un depósito o similar que retenga el fármaco y lo libere a la piel en una manera controlada en el tiempo.

Los sistemas de suministro transdérmico para agentes tales como fármacos, compuestos que alivian el dolor, vitaminas, y compuestos que mejoran la piel han estado en uso durante muchos años. Estos sistemas de administración transdérmica que utilizan cremas han sido desarrollados para el uso con analgésicos y compuestos que refinan la piel. Se han desarrollado sistemas transdérmicos que utilizan un parche para tratamientos con nicotina y estrógenos, por ejemplo, la tecnología de estradiol descrita en la Patente Norteamericana Número 6,521,250 para Meconi, et al.

Aunque son efectivos para su propósito, estos sistemas típicamente sólo han sido útiles para la administración transdérmica de moléculas relativamente pequeñas. La estructura porosa de la piel permite que tales moléculas pequeñas pasen de la epidermis a la dermis por medio de difusión. Sin embargo, las moléculas grandes, como la insulina, no pueden difundir a través de la piel y no se pueden suministrar por esta manera conocida.

Mientras que ha sido abordado el suministro de moléculas grandes tales como la insulina, tales sistemas no se ocupan del almacenamiento y la retención de la efectividad del fármaco a ser suministrado. Muchos fármacos y compuestos biológicamente activos, tales como la insulina, se deben mantener fríos y lejos del calor para permanecer efectivos y prevenir la desnaturalización en temperaturas ambiente. Tales sustancias no se pueden almacenar o transportar (sin refrigeración) por el usuario. A menudo los fármacos como la insulina se deben administrar durante todo el día y deben estar disponibles para un acceso rápido o ser transportados por el usuario, lo que puede exponer el compuesto a altas temperaturas. Como tal, aún existe una necesidad de estabilizar composiciones, incluyendo la de la insulina, de modo que sean resistentes a temperaturas más altas y tengan una vida más larga en estas temperaturas sin necesidad de refrigeración

Sumario de la Invención

Una composición para el suministro transdérmico de una macromolécula comprende un componente portador de fosfatidilcolina que atrapa la macromolécula, en donde el componente portador estabiliza la macromolécula a temperatura ambiente.

Un método para administrar un fármaco comprende aplicar a la composición para la piel que contiene una cantidad efectiva del fármaco, un portador que tiene un componente de fosfatidilcolina que atrapa el fármaco.

Descripción Detallada de la Invención

La fosfatidilcolina se utiliza como un portador para el suministro tópico de fármacos de polipéptidos y macromoléculas en la práctica de esta invención. La fosfatidilcolina es un componente básico de las bicapas de la membrana celular y el fosfolípido principal que circula en el plasma. La fosfatidilcolina es altamente absorbible y suministra colina la cual se necesita para facilitar el movimiento de las grasas y aceites a través de y para mantener las membranas celulares de los animales.

Las composiciones de administración tópica de fármacos de la presente invención, son no polares y se formulan para contener polipéptidos y macromoléculas solubles en fosfatidilcolina, que posteriormente se aplican a la piel para la liberación transdérmica de la macromolécula. Las composiciones de suministro tópico de fármacos de la invención son eficaces en la suministro de fármacos macromoleculares que convencionalmente se administran intramuscularmente, por vía intravenosa u oralmente, incluyendo, pero no limitado a polipéptidos tales como insulina y somatropina, prostaglandinas, glucocorticoides, estrógenos, andrógenos, y similares.

Es una ventaja de la invención que la administración tópica de una composición y el suministro transdérmico del fármaco ahí, sea más sencilla y más agradable como una vía de administración que las inyecciones, particularmente para fármacos tales como la insulina que se deben administrar a los pacientes durante un periodo de tiempo, o durante toda la vida. Además, a diferencia de la administración oral donde se puede destruir una cantidad sustancial del fármaco en el proceso digestivo, los fármacos en aplicación tópica no se desperdician. La aplicación tópica permite una difusión estable del fármaco al área objetivo deseada sin las dosificaciones cíclicas típicas de fármacos administrados por vía oral o parenteral.

El término “fosfatidilcolina” como se utiliza aquí significa una mezcla de diglicéridos de ácido esteárico, palmítico, y oleico unidos al éster de colina del ácido fosfórico, comúnmente llamada lecitina. Están disponibles muchos productos comerciales de lecitina, tales como, por ejemplo, Lecithol®, Vitelin®, Kelecin®, y Granulestin® debido a que la lecitina es ampliamente utilizada en la industria alimenticia. Las composiciones de la invención pueden contener lecitina sintética o natural, o mezclas de las mismas. Las preparaciones naturales son preferidas debido a que exhiben características físicas deseables y son tanto económicas como no tóxicas.

Las composiciones para administración tópica de fármacos preferidas de la presente invención contienen adicionalmente polienilfosfatidilcolina (abreviada aquí “PPC”) para mejorar la penetración epidérmica. El término “polienilfosfatidilcolina” como se utiliza aquí significa cualquier fosfatidilcolina que albergue dos sustituyentes ácidos grasos, en donde al menos uno es un ácido graso no saturado con al menos dos enlaces dobles tales como el ácido linoleico. Ciertos tipos de lecitina de soja y fracciones de soja, por ejemplo, contienen niveles más altos de polienilfosfatidilcolina, siendo la dilinoleoilfosfatidilcolina (18:2-18:2 fosfatidilcolina) la especie de fosfatidilcolina más abundante, que la lecitina convencional de grado alimenticio, y son útiles en la formulación de las composiciones para administración tópica de fármacos de la invención. Alternativamente, la lecitina de soja convencional se enriquece con polienilfosfatidilcolina mediante la adición de extractos de soja que contienen niveles altos de polienilfosfatidilcolina. Como se utiliza aquí, este tipo de fosfatidilcolina se denomina fosfatidilcolina “enriquecida con polienilfosfatidilcolina” (a partir de ahora referida como fosfatidilcolina enriquecida con PPC), incluso donde el término abarque la lecitina obtenida a partir de fuentes naturales que exhiben niveles de polienilfosfatidilcolina más altos que las variedades de soja ordinarias. Estos productos están disponibles comercialmente a partir de American Lecithin Company, Rhône-Poulenc y otros vendedores de lecitina. La American Lecithin Company comercializa sus productos con una designación “U”, que indica niveles altos de insaturación; el producto de Rhône-Poulenc es un extracto de soja que contiene aproximadamente 42% de dilinoleoilfosfatidilcolina y aproximadamente 24% de palmitoilinoleilfosfatidilcolina (16:0-18:2 PC) como los componentes principales de la fosfatidilcolina.

Aunque no hay ninguna teoría segura, se cree que la fosfatidilcolina enriquecida con PPC forma una bicapa que envuelve el polipéptido o macromolécula para crear la composición para liberación tópica de fármacos, contribuyendo a la estabilidad de la molécula activa y mejorando la penetración. Adicionalmente, la composición de liberación tópica de fármacos puede estar en fase de cristal líquido, con la fosfatidilcolina enriquecida con PPC holgadamente dispuesta en manera multi-laminar, con el polipéptido o macromolécula estando unida y atrapada dentro... [Seguir leyendo]

1. Una composición estable de insulina transdérmica, caracterizada en que comprende un componente de fosfatidilcolina, dicha fosfatidilcolina que comprende fosfatidilcolina enriquecida con polienilfosfatidilcolina y al menos un poliglicol, y que atrapa dicha insulina para el suministro transdérmico a la vasculatura dérmica, en donde dicho componente de fosfatidilcolina estabiliza la insulina a temperatura ambiente.

2. La composición transdérmica de la reivindicación 1, caracterizada en que dicho poliglicol comprende un poliglicol que tiene un peso molecular de 200 y un poliglicol que tiene un peso molecular de 400.

3. La composición transdérmica de la reivindicación 1 o 2, caracterizada en que dicho componente de fosfatidilcolina comprende 45% peso/peso de fosfatidilcolina, 50% peso/peso de poliglicol que tiene un peso molecular de 200 y 5% peso/peso de poliglicol que tiene un peso molecular de 400.

4. La composición transdérmica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada en que comprende además un surfactante, y un lubricante, y metilparabeno.

5. La composición transdérmica de la reivindicación 4, caracterizada en que dicho surfactante es un poliéter siloxilado; dicho lubricante es fluido de silicona.

6. La composición transdérmica de la reivindicación 5, caracterizada en que dicho poliéter siloxilado es dimetil, metil(óxido de propilpolietileno óxido de propileno, acetato) siloxano; y

dicho fluido de silicona contiene polímeros de polidimetilsiloxano de baja viscosidad.

7. La composición transdérmica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada en que dicha insulina es insulina recombinante humana preparada en HCl 0.01 N en 50 mg/ml para obtener una concentración de insulina de 20 mg/ml en la composición estable de insulina transdérmica.

8. Un método para formular una composición de insulina transdérmica, estable, para el suministro transdérmico de insulina a la vasculatura dérmica caracterizado en que comprende:

preparar un portador a partir de un componente de fosfatidilcolina, dicho componente de fosfatidilcolina que comprende fosfatidilcolina enriquecida con polienilfosfatidilcolina y al menos un poliglicol, y

atrapar la insulina en el portador tal que el portador estabilice la insulina a temperatura ambiente.

9. El método de la reivindicación 8, caracterizado en que preparar dicho portador comprende:

combinar un poliglicol que tiene un peso molecular de 200 y un poliglicol que tiene un peso molecular de 400 para formar una mezcla de poliglicoles;

rebanar dicho componente de fosfatidilcolina en dicha mezcla de poliglicoles para formar una mezcla de fosfatidilcolina; y

mezclar dicha mezcla de fosfatidilcolina hasta que dicha mezcla de fosfatidilcolina esté clara.

10. El método de la reivindicación 8 o 9, caracterizado en que preparar dicho portador comprende además calentar dicha mezcla de fosfatidilcolina a 40°C y mezclar por agitación dicha solución calentada; combinar un surfactante y un lubricante para formar un fluido;

agregar dicho fluido a dicha mezcla de fosfatidilcolina calentada y mezclar por agitación hasta que dicha solución esté clara;

agregar metilparabeno a dicha mezcla de fosfatidilcolina y mezclar por agitación hasta que dicho metilparabeno se disuelva en dicha solución;

calentar agua a 40°C y agregar lentamente dicha agua calentada a dicha solución; y dejar de mezclar por agitación dicha solución y barrer dicha solución para enfriar a temperatura ambiente.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado en que dicha insulina es insulina recombinante humana preparada en una solución de HCl 0.01 N en 50 mg/ml y dicha solución de insulina se mezcla en dicho portador a temperatura ambiente durante al menos una hora.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado en que dicha composición estable de insulina transdérmica contiene insulina en una concentración de 20 mg/ml.