Un comprimido que comprende raltegravir y gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular,

teniendo dichos gránulos una sección interior y una superficie exterior y en el que al menos una parte del lubricante intragranular está presente en la sección interior de los gránulos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, procesos, y procedimientos de tratamiento.

Antecedentes de la invención

El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA), una enfermedad grave caracterizada por la destrucción del sistema inmune y la incapacidad de combatir las infecciones oportunistas que amenazan la vida.

Patente de Estados Unidos Nº 5.849.911, de Fässler et al., divulga una serie de inhibidores de la proteasa de VIH azapeptida (que incluye atazanavir) que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 es alcoxicarbonilo inferior,

R2 es alquilo inferior secundario o terciario o alquiltio inferior-alquilo inferior,

R3 es fenilo que está no sustituido o sustituido uno o más radicales alcoxi inferior, o C4-C8 cicloalquilo,

R4 es fenilo o ciclohexilo cada uno sustituido en la posición 4 por heterociclilo no saturado que está unido por medio de un átomo de carbono en el anillo, tiene entre 5 y 8 átomos de anillo, contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre, oxígeno, azufre, sulfinilo (-SO-) y sulfonilo (-SO2-) y está no sustituido por alquilo inferior o por fenil-alquilo inferior, R5, independientemente de R2, tiene uno de los significados mencionados para R2, y R6, independientemente de R1, es alcoxicarbonilo inferior, o su sal, siempre que al menos un grupo que forma sal está presente que incluye diversas de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

Patente de Estados Unidos Nº 6.087.383, de Singh et al., divulga la sal bisulfato del azapéptido inhibidor de la proteasa de VIH conocido como atazanavir que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

(mencionada en el presente documento como " bisulfato de atazanavir " o "sulfato de atazanavir ").

Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005, divulga procedimientos para preparar el inhibidor de la proteasa de VIH bisulfato de atazanavir y sus formas novedosas.

La combinación de raltegravir (MK-0518) y atazanavir en el tratamiento de VIH se divulga en: MK-0518. VIH Integrase Inhibitor. Drugs of the Future 2007, 32 (2): 118 -122.

Atazanavir está comercialmente disponible con prescripción médica de Bristol-Myers Squibb Company, Nueva York, con el nombre comercial REYATAZ® (sulfato de atazanavir) para el tratamiento de VIH. Aprobado en 2003 por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos., REYATAZ® (sulfato de atazanavir) está actualmente disponible en forma de cápsulas de 100 miligramos ("mg"), 150 mg, 200 mg, y 300 mg. La demanda por parte de de los pacientes de REYATAZ® (sulfato de atazanavir) ha sido sustancial y continúa creciendo.

Actualmente, sulfato de atazanavir no está comercialmente disponible en forma de comprimido. Aunque a menudo es deseada la distribución de medicinas en forma de cápsula, la administración en forma de comprimido puede ser ventajosa. Por ejemplo, los comprimidos pueden proporcionar: riesgo reducido a la alteración; facilidad de deglución; dosis fácilmente divisibles; y la capacidad de combinar fármacos en una combinación de dosis fija en comprimidos de una sola capa o de múltiples capas, por ejemplo, comprimidos de dos capas.

Sumario de la invención

La invención abarca comprimidos que contienen raltegravir y sulfato de atazanavir, opcionalmente con otros agentes activos, por ejemplo, agentes anti-VIH. Los comprimidos comprenden gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular.

Por la presente invención, ahora es posible proporcionar comprimidos de atazanavir en una forma de comprimido. De acuerdo con la presente invención, se combina un lubricante con sulfato de atazanavir durante la preparación de los gránulos. De manera sorprendente, los comprimidos formados a partir de los gránulos pueden tener propiedades de disolución de comprimido deseables y propiedades de procesamiento deseables durante la fabricación.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con la presente invención, el procedimiento en el que se prepara sulfato de atazanavir no es crítico.

Típicamente, el sulfato de atazanavir está presente como Forma A, Forma E3 o Patrón C, preferiblemente en particular en forma farmacéuticamente aceptable. A menudo, las formas cristalinas de atazanavir y sus sales están en forma sustancialmente pura. Estas formas se divulgan en la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y / o formas de dosificación que están, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuado para poner en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y otros problemas complicaciones de problemas correspondientes a la relación beneficio riesgo. El término "sustancialmente puro" significa un compuesto que tiene una pureza química de al menos aproximadamente 90 % en peso, preferiblemente al menos aproximadamente 95 % en peso, más preferiblemente al menos aproximadamente 98 % en peso del compuesto menos de aproximadamente 10 % en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5 % en peso, y más preferiblemente menos de aproximadamente 2 % en peso de otros compuestos que tiene una estructura química diferente de la del compuesto.

En un procedimiento adecuado, atazanavir en la forma de su base libre se puede preparar tratando una solución de una sal triamina protegida de la estructura

**(Ver fórmula)**

(en la que PG representa un grupo protector tal como t-butiloxicarbonilo (Boc) o trifluoroacetilo, preferiblemente Boc, con un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico (en la que se usa Boc), o una base (en la que se usa trifluoroacetil) en la presencia de un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, o metanol, dicho disolvente es preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura dentro del intervalo entre 25 y aproximadamente 50ºC, preferiblemente entre aproximadamente 30 y aproximadamente 40ºC, para formar la sal de ácido de triamina, preferiblemente la sal de cloruro de hidrógeno de la estructura

**(Ver fórmula)**

y sin aislar la sal de ácido de triamina, hacer reaccionar la sal de ácido de triamina con un éster activo de un ácido de la estructura

**(Ver fórmula)**

preferiblemente el éster activo de la estructura

**(Ver fórmula)**

10 en la presencia de una base tal como K2HPO4, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, o carbonato de potasio, preferiblemente K2HPO4, en la presencia de de un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, una mezcla de acetato de etilo y acetato de butilo, acetonitrilo o acetato de etilo, preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura dentro del entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50ºC, preferiblemente entre aproximadamente 30 y aproximadamente 40ºC para formar base libre de atazanavir. El material de partida de triamina protegido se puede preparar haciendo reaccionar el epóxido

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en la que PG es preferiblemente Boc tal como N-(terc-butiloxicarbonil)-2(S)-amino-1-fenil-3(R)-3,4-epoxi-butano, con el carbamato de hidrazina

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en la que PG es preferiblemente Boc en la presencia de alcohol isopropílico de otro alcohol tal como etanol o butano!

Un procedimiento adecuado para preparar los cristales de la Forma A de sal sulfato de atazanavir, se emplea una técnica de cristalización cúbica modificada en la que la base libre de atazanavir se disuelve en un disolvente orgánico en el que la sal sulfato de atazanavir es sustancialmente insoluble e incluye acetona, una mezcla de acetona y N-metil pirrolidona, etanol, una mezcla de etanol y acetona y similares, para proporcionar una solución que tiene una concentración de base libre de atazanavir dentro del intervalo entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 9,7% en peso, preferiblemente entre aproximadamente 6,9 y aproximadamente 8,1% en peso de base libre de atazanavir.

La solución de base libre de atazanavir... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido que comprende raltegravir y gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular, teniendo dichos gránulos una sección interior y una superficie exterior y en el que al menos una parte del lubricante intragranular está presente en la sección interior de los gránulos.

2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende entre 0,1 y 10% del lubricante intragranular en base al peso total del comprimido.

3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende entre 0,5 y 8% del lubricante intragranular en base al peso total del comprimido.

4. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el lubricante intragranular se selecciona entre el grupo que consta de estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de calcio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearil fumarato de sodio, benzoato de sodio, lauril sulfato sódico, monoestearato de glicerilo, palmito estearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, cera de carnauba, polietilen glicol y mezclas de los mismos.

5. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además entre 1 y 20%, en base al peso total del comprimido, de un disgregante.

6. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además entre 0,1 y 10%, en base al peso total del comprimido, de un aglutinante.

7. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además entre 5 y 90%, en base al peso total del comprimido, de una carga.

8. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además entre 0,1 y 3%, en base al peso total del comprimido, de un lubricante extragranular.

9. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende raltegravir, sulfato de atazanavir, un lubricante intragranular, y un lubricante extragranular, en el que dicho comprimido se prepara mediante granulación en húmedo en el que el sulfato de atazanavir y el lubricante intragranular se mezclan intragranularmente y el lubricante extragranular se añade extragranularmente

10. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 en la forma de un comprimido multicapa en el que el sulfato de atazanavir está en una capa y el raltegravir está en otra capa.

11. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 en la forma de un comprimido monolítico en el que el sulfato de atazanavir y el raltegravir están en la misma capa.

12. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho comprimido se prepara mediante granulación en húmedo en el que el raltegravir, sulfato de atazanavir y el lubricante intragranular se mezclan intragranularmente.

13. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho comprimido se prepara mediante granulación en húmedo en el que sulfato de atazanavir y el lubricante intragranular se mezclan intragranularmente y el raltegravir se añade extragranularmente.

14. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en tratamiento de una infección por VIH en un paciente.