COMPOSICIONES DE POLVO SECO CON DISPERSABILIDAD MEJORADA.
Una composición de polvo seco constituido por partículas que presentan un diámetro de masa medio (MMD) inferior a 20 µm,
que comprende un agente activo y un di- o tripéptido seleccionado de dileucina, leu-leu-gly, leu-leu-ala, leu-leu-val, leu-leu-leu, leu-leu-ile, leu-leu-met, leu-leu-pro, leu-leu-phe, leu-leu-trp, leu-leu-ser, leu-leu-thr, leu-leu-cys, leu-leu-tyr, leu-leu-asp, leu-leu-glu, leu-leu-lys, leu-leu-arg, leu-leu-his, leu-leu-nor, leu-gly-leu, leu-ala-leu, leu-val-leu, leu-ile-leu, leu-met-leu, leu-pro-leu, leu-phe-leu, leu-trp-leu, leu-ser-leu, leu-thr-leu, leu-cys-leu, leu-try-leu, leu-asp-leu, leu-glu-leu, leu-lys-leu, leu-arg-leu y leu-nor-leu
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05027610.
Solicitante: NEKTAR THERAPEUTICS.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 150 INDUSTRIAL ROAD,SAN CARLOS, CA 94070.
Inventor/es: KUO, MEI-CHANG, LECHUGA-BALLESTEROS, DAVID.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 12 de Abril de 2000.
Fecha Concesión Europea: 24 de Marzo de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K47/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Aminas; Amidas; Ureas; Compuestos de amonio cuaternario; Aminoácidos; Oligopéptidos que tienen hasta cinco aminoácidos.
- A61K9/12 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aerosoles; Espumas.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.
Fragmento de la descripción:
Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las siguientes solicitudes de Patente Provisional de Estados Unidos: Nº de serie 60/162.451 presentada el 29 de octubre de 1999; Nº de serie 60/164.236 presentada el 8 de noviembre de 1999, Nº de serie 60/172.769 presentada el 20 de diciembre de 1999; Nº de serie 60/178.383 presentada el 27 de enero de 2000; y Nº de serie 60/178.415 presentada el 27 de enero de 2000.
La presente invención se refiere a composiciones de polvo seco altamente dispersas, y en particular, a composiciones de polvo seco inhalables altamente dispersas para administrar mediante aerosol a los pulmones. Los polvos secos de la invención contienen un agente activo y un di- o tripéptido que contiene al menos 2 restos leucilo, y son física y químicamente estables tras el almacenamiento. Los polvos de la invención también muestran un rendimiento superior del aerosol.
Tradicionalmente, la terapia de inhalación ha desempeñado un papel relativamente secundario en la administración de agentes bioterapéuticos y agentes farmacéuticos convencionales en comparación con vías de administración de fármacos más tradicionales, tales como oral e intravenosa. La inyección es la vía habitual de administración de agentes bioterapéuticos (por ejemplo, péptidos, proteínas y ácidos nucleicos), y debido a muchos inconvenientes asociados con la inyección (por ejemplo, inconveniencia, incomodidad, aversión del paciente a procedimientos de administración basados en aguja), se necesitan vías de administración alternativas.
La administración pulmonar es una de estas vías de administración alternativas que puede ofrecer ventajas sobre la administración subcutánea. Estas ventajas incluyen la conveniencia de la autoadministración por parte del paciente, el potencial para reducir los efectos secundarios de fármacos, facilidad de administración por inhalación, la eliminación de agujas, y similares. Muchos estudios preclínicos y clínicos con proteínas inhaladas, péptidos, ADN y moléculas pequeñas han demostrado que se puede conseguir una eficacia tanto en los pulmones como sistemáticamente. Sin embargo, a pesar de tales resultados, el papel de la terapia de inhalación en el campo de la asistencia sanitaria no ha aumentado como se esperaba en los últimos años, en parte debido a una serie de problemas excepcionales para el desarrollo de formulaciones de fármacos inhalables. Las formulaciones de polvo seco, aunque ofrecen ventajas excepcionales sobre formas incómodas de dosificación líquida y formulaciones propulsadas, son propensas a agregación y a fenómenos de baja fluidez que disminuyen considerablemente la eficacia de terapias de inhalación basadas en polvo seco.
La agregación de partículas, provocada por interacciones partícula-partícula, tales como interacciones hidrófobas, electroestáticas y capilares, debe minimizarse para proporcionar polvos dispersables para terapias de inhalación eficaces. Se han utilizado diversos enfoques en los esfuerzos por preparar polvos secos que tengan buenas propiedades de aerosol y mínimas propiedades de agregación de partículas. Estos enfoques incluyen la modificación de la textura de la superficie de partículas del polvo seco (Ganderton, y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.376.386), la co-administración de partículas de soporte grandes (sin fármaco) con aerosoles terapéuticos para conseguir una aerosolización eficaz, recubrimientos de partículas (Hanes, 5, 855, 913; Ruel, y col., 5, 663, 198) partículas aerodinámicamente ligeras (Edwards, y col., 5, 985, 309), uso de agentes antiestáticos, (Simpkin, y col., 5, 908, 639) y la adición de ciertos excipientes, por ejemplo, tensioactivos (Hanes 5, 855, 913; Edwards, 5, 985, 309). Por desgracia, la formación de agregados de partículas y la producción de polvos que tienen pocas propiedades de flujo y bajas dispersabilidades continúan afectando al desarrollo de esfuerzos por preparar polvos secos administrables por aerosol para terapia de inhalación. De esta forma, existe una necesidad de mejorar aerosoles inhalables para la administración pulmonar de agentes terapéuticos, y en particular, para polvos secos que tienen excelentes propiedades de aerosol e interacciones partícula-partícula reducidas, sin tener en cuenta el agente terapéutico.
En el documento WO 97/03649 se ha descrito la introducción de un material anti-adherente, en particular leucina, en polvos para uso en inhaladores de polvo seco.
De acuerdo con el documento WO 96/21461 se ha usado un tripéptido que contiene dos restos leucina, concretamente Leu-His-Leu, para proporcionar formulaciones farmacéuticas estables que comprenden una hormona de crecimiento.
La presente invención se basa en el descubrimiento de una clase particular de excipientes, que, cuando se incorpora en formulaciones de polvo seco para aerosolización y administración al pulmón, mejora particularmente las propiedades de dispersabilidad y aerosolización de los polvos secos, sin tener en cuenta el tipo de agente activo contenido en la formulación. Más particularmente, la invención proporciona una composición de polvo seco que comprende un agente activo y un di o tri-péptido que comprende al menos dos leucinas. Son di- y tripéptidos preferidos los que son tensioactivos.
El polvo seco de la invención contiene típicamente del 2% en peso al 99% en peso de di- o tri-péptido, y puede contener opcionalmente excipientes o vehículos adicionales, tales como carbohidratos, aminoácidos, péptidos, proteínas, sales de ácidos orgánicos, y/o polímeros.
La presencia del di o tri-péptido es eficaz para aumentar notablemente la dosis emitida del polvo seco sobre la dosis emitida del di- o tri-péptido ausente en la composición en polvo. En una realización particular de la invención, el polvo seco de la invención se caracteriza por una dosis emitida de al menos el 30%. En otra realización, la concentración del di- o tri-péptido de dileucilo en la superficie de las partículas es mayor que en el polvo a granel.
Las características adicionales de las partículas de polvo seco de la invención incluyen, en una realización, un diámetro de masa media de menos de aproximadamente 10 micrómetros, y en otra realización más, un diámetro aerodinámico de masa media de menos de aproximadamente 10 micrómetros, En otra realización más, el polvo seco comprende partículas que tienen una densidad aparente de 0,1 a 10 gramos por centímetro cúbico.
El polvo seco de la invención se caracteriza además por estabilidad física y química tras el almacenamiento, como se caracteriza, en una realización, por una gota en la dosis emitida de no más del 10% cuando se almacena en condiciones ambientales durante un período de tres meses. En otra realización, la estabilidad química del polvo seco se caracteriza por la degradación de menos del 5% en peso del agente activo después del almacenamiento de la composición de polvo seco en condiciones ambientales durante un período de tres meses.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para mejorar el rendimiento del aerosol de un agente activo que contiene la formulación como se define en las reivindicaciones anexas adecuado para administración al pulmón. De acuerdo con el procedimiento se incorpora un di- o tripéptido que comprende al menos dos leucinas a una formulación que comprende un agente activo. La composición resultante que comprende el agente activo y el di- o tripéptido posee una dosis emitida que está mejorada frente a la dosis emitida de una composición que presenta los mismos componentes pero sin el di- o tripéptido. En una realización el procedimiento da lugar a una composición líquida adecuada para administración por aerosol al pulmón; en una realización alternativa, el procedimiento de lugar a una composición en polvo seco adecuado para administración por aerosol al pulmón.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de una formulación líquida producida por el procedimiento anteriormente definido para la preparación de un medicamento para la liberación de una composición en polvo seco a los pulmones de un sujeto mamífero mediante administración por inhalación de las composiciones de la invención como se describe previamente, en forma de aerosol.
Estos y otros objetos y características de la invención serán más evidentes cuando se lea la siguiente descripción detallada junto con las figuras y ejemplos adjuntos.
Descripción detallada de la invención
I. Definiciones
Reivindicaciones:
1. Una composición de polvo seco constituido por partículas que presentan un diámetro de masa medio (MMD) inferior a 20 µm, que comprende un agente activo y un di- o tripéptido seleccionado de dileucina, leu-leu-gly, leu-leu-ala, leu-leu-val, leu-leu-leu, leu-leu-ile, leu-leu-met, leu-leu-pro, leu-leu-phe, leu-leu-trp, leu-leu-ser, leu-leu-thr, leu-leu-cys, leu-leu-tyr, leu-leu-asp, leu-leu-glu, leu-leu-lys, leu-leu-arg, leu-leu-his, leu-leu-nor, leu-gly-leu, leu-ala-leu, leu-val-leu, leu-ile-leu, leu-met-leu, leu-pro-leu, leu-phe-leu, leu-trp-leu, leu-ser-leu, leu-thr-leu, leu-cys-leu, leu-try-leu, leu-asp-leu, leu-glu-leu, leu-lys-leu, leu-arg-leu y leu-nor-leu.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición es adecuada para la administración al pulmón o al pulmón profundo por inhalación.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición de polvo seco comprende partículas de polvo seco, en las que la concentración del tripéptido en la superficie de las partículas es mayor que en el polvo a granel.
4. La composición de la reivindicación 1, en la que el tripéptido está presente en una cantidad eficaz para aumentar la dosis emitida de la composición respecto de la dosis emitida de la composición sin el tripéptido.
5. La composición de la reivindicación 1, en la que el tripéptido está presente en una cantidad que varía del 1% en peso al 99% en peso.
6. La composición de la reivindicación 5, en la que el tripéptido está presente en una cantidad que varía del 5% al 75% en peso.
7. La composición de la reivindicación 6, en la que el tripéptido está presente en una cantidad que varía del 5% en peso al 50%.
8. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que el excipiente se selecciona de carbohidrato, aminoácido, péptido, proteína, sal de ácido orgánico, y polímero.
10. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición presenta una dosis emitida de al menos el 30%.
11. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición presenta una dosis emitida de al menos el 45%.
12. La composición de la reivindicación 1, en la que tripéptido comprende dos leucinas y un aminoácido seleccionado ente leucina (leu), valina (val), isoleucina (ile), triptófano (trp), alanina (ala), metionina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina (his), y prolina (pro).
13. La composición de la reivindicación 12, en la que dicho tri-péptido es trileucina.
14. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente activo comprende insulina y el tripéptido comprende trileucina.
15. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende partículas que tienen un MMD de menos de 10 micrómetros.
16. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende partículas que tienen un MMD de menos de 4,0 micrómetros.
17. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende partículas que tienen un MMAD de menos de 10 micrómetros.
18. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende partículas que tienen un MMAD de menos de 4 micrómetros.
19. La composición de la reivindicación 1, en la que el tripéptido posee una temperatura de transición vítrea superior a 40ºC.
20. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición tiene dispersabilidad estable durante un período de tiempo, caracterizado por una caída en dosis emitida de no más del 10% cuando la composición se almacena a condiciones ambientales durante un período de tres meses.
21. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición tiene estabilidad química durante un período de tiempo, caracterizado por la degradación de menos del 5% en peso del agente activo tras el almacenamiento de la composición en condiciones ambientales durante un período de tres meses.
22. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente activo se selecciona de insulina, ciclosporina, hormona paratifoidea, hormona estimulante del folículo, inhibidores de VLA-4, interleuquina-4R, trombopoyetina, péptido c, amilina, pro-insulina, interleuquina-1, interleuquina-2, alfa-1-antitripsina, budesonida, hormona del crecimiento humana, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, interferón alfa, interferón beta, factor estimulante de colonias del crecimiento, factor del crecimiento de queratinocitos, factor de crecimiento glial, factor de necrosis tumoral, hormona liberadora de hormona luteinizante, calcitonina, heparina de bajo peso molecular, somatostatina, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, eritropoyetina, Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima y análogos, agonistas y antagonistas de los mismos.
23. La composición de la reivindicación 1, que comprende partículas que tienen una densidad aparente que varía de 0,1 por centímetro cúbico a 10 gramos por centímetro cúbico.
24. La composición de polvo seco de la reivindicación 23, que comprende partículas que tienen una densidad aparente de 0,5 por centímetro cúbico a 2,0 gramos por centímetro cúbico.
25. Un procedimiento para mejorar el rendimiento del aerosol de una formulación que contiene agente activo adecuada para administración al pulmón, comprendiendo dicho procedimiento:
incorporar en una formulación que comprende un agente activo, di- o tri- péptido que comprenden al menos dos leucinas, formando una composición constituida por partículas que tienen un diámetro de masa medio (MMD) de menos de 20 µm que comprende el agente activo y el di- o tripéptido,
como consecuencia de la incorporación, aumenta la dosis emitida de la composición frente a la dosis emitida de una composición que presenta los mismos componentes pero sin dicho di- o tri-péptido.
26. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la incorporación comprende incorporar un dipéptido siendo el dipéptido dileucina.
27. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la incorporación comprende incorporar un tri-péptido que comprende dos leucinas y un aminoácido seleccionado de leucina (leu), valina (val), isoleucina (ile), triptófano (trp), alanina (ala), meteonina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina (his) y prolina (pro).
28. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que se incorpora también un excipiente farmacéuticamente aceptable a la formulación.
29. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la dosis emitida de la formulación aumenta en al menos un 5% sobre la de una formulación que tiene los mismos componentes y sin el di-o tri-péptido.
30. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la dosis emitida de la formulación aumenta en al menos un 10% sobre la de una formulación que tiene los mismos componentes y sin el di-o tri-péptido.
31. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la formulación presenta una dosis emitida de al menos el 30%.
32. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que dicho agente activo se selecciona de insulina, ciclosporina, hormona paratifoidea, hormona estimulante del folículo, inhibidores de VLA-4, interleuquina-4R, trombopoyetina, péptido c, amilina, pro-insulina, interleuquina-1, interleuquina-2, alfa-1-antitripsina, budesónido, hormona del crecimiento humana, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, interferón alfa, interferón beta, factor estimulante de colonias del crecimiento, factor del crecimiento de queratinocitos, factor de crecimiento glial, factor de necrosis tumoral, hormona liberadora de hormona luteinizante, calcitonina, heparina de bajo peso molecular, somatostatina, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, eritropoyetina, Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima y análogos, agonistas y antagonistas de los mismos.
33. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la formulación es una composición líquida adecuada para administración por aerosol al pulmón.
34. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la formulación es una composición seca adecuada para administración por aerosol al pulmón.
35. Uso de una formulación líquida producida por el procedimiento de la reivindicación 33 para la preparación de un medicamento a administrar a los pulmones de un paciente mamífero, en el que la administración comprende administrar por inhalación la composición líquida.
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