COMPOSICIONES DE NANOPARTÍCULAS MAGNÉTICAS Y SUS USOS.

Uso de una nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible,

en combinación con un campo magnético no oscilante externo, en donde dicha nanopartícula comprende:

a) un núcleo que comprende material ferromagnético,

b) una envoltura biocompatible que rodea al núcleo, en donde el diámetro externo de la envoltura es inferior a 100 nm, y

c) opcionalmente, un agente marcador unido al material magnético, para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tratar un cáncer, en donde la composición está desprovista de todo medio de orientación a dianas celulares.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/053761.

Solicitante: NANOBIOTIX.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 60, RUE DE WATTIGNIES PARIS 75012 FRANCIA.

Inventor/es: LEVY,LAURENT, GERMAIN,Matthieu, DEVAUX,Corinne.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K33/26 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Hierro; Sus compuestos.
  • A61K49/06 A61K […] › A61K 49/00 Preparaciones para examen in vivo. › Preparaciones de contraste para la resonancia magnética nuclear (RMN); Preparaciones de contraste para el diagnóstico por imagen por resonancia magnética (MRI).
  • A61K9/14 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

PDF original: ES-2375510_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones de nanopartículas magnéticas y sus usos.

La presente invención se refiere en general al sector de partículas activables, para la terapia del cáncer y la vigilancia de la evolución de tumores. Más particularmente, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas magnéticas biocompatibles, métodos para preparar dichas composiciones y emplearlas en el tratamiento de cáncer o en la obtención de imágenes, para la vigilancia de la evolución de tumores, utilizando un campo magnético no oscilante.

Antecedentes de la invención

En los últimos 30 años se han hecho importantes avances en el diagnóstico y el tratamiento de tumores malignos humanos. Paralelamente, las biotecnologías y nanotecnologías han proporcionado vías para el desarrollo de nuevos enfoques para el tratamiento de enfermedades humanas. En la actualidad, la quimioterapia es un método de tratamiento ampliamente utilizado para muchos cánceres, pero presenta algunas limitaciones y desventajas claras. El principal inconveniente de la quimioterapia está relacionado con la toxicidad del fármaco, lo que restringe en gran medida la dosis de fármaco que se puede utilizar para llevar a cabo la erradicación de las células cancerosas.

Desde 1950 se han investigado sondas y partículas magnéticas como un posible tratamiento para el cáncer. Los estudios demuestran que la hipertermia (Grittner et al., 1997, Hybridoma, 16:109; Higler et al., 1997, Invest. Radiol. 32:705) generada por partículas magnéticas acopladas a un campo magnético de corriente alterna (siglas inglesas AC) de hiper-frecuencia (HF) (que requiere una potencia enorme) podría ser utilizado como una alternativa o un coadyuvante de la terapia para el tratamiento del cáncer. Se ha demostrado que la actividad hipertérmica (el calor producido por la energía de relajación magnética del material magnético) destruye eficazmente el tejido tumoral que rodea a las sondas o partículas. El desarrollo de partículas magnéticas ultrapequeñas (ferrofluidos) con elevada cristalinidad proporcionó el siguiente paso en la terapia por hipertermia inducida magnéticamente. Este tratamiento ha originado una reducción del tamaño del tumor cuando se han inyectado directamente las partículas en el tejido y se han expuesto a un campo magnético alterno. Sin embargo, cuando se utiliza este tipo de tratamiento no se pueden excluir efectos secundarios debido a posibles interacciones entre la radiación y los tejidos. Además, el coste y la escasa disponibilidad de aparatos de HF (que no existen actualmente en el sistema sanitario) representan una limitación en cuanto a su uso en la terapia.

Ha constituido otra área de investigación la orientación específica de objetos quimioterapéuticos hacia las células cancerosas como dianas (Schally et al., 1999, J. Endocrinol, 141:1; Nagy et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:7269; Emons et al., 1993, J. Clin. Endocrinol. Metab., 77:1458) . Se ha combinado el enfoque de la terapia dirigida específica con la nanotecnología para demostrar el concepto de los agente nanoclínicos como una novedosa estrategia anticancerosa. El documento US 6, 514, 481 describe el uso de un campo magnético no oscilante para producir la magnetocitólisis selectiva de células cancerosas positivas respecto a receptores de LH-RH que constituían dianas para partículas de óxido de hierro magnéticas que contenían LH-RH como agente de selección de diana. Bergey et al. (Biomedical Microdevices 4:4, 293-299, 2002) y Levy et al. (Chem. Mater. 2002, 14, 3715-3721) no sólo han comprobado la acción selectiva en cuanto a establecimiento de dianas de tales agentes nanoclínicos, sino que han demostrado específicamente que las células testigo que carecían del receptor para LH-RH no mostraron fijación ni acumulación de agentes nanoclínicos, y por tanto no fueron sensibles a una exposición al campo magnético.

Esta estrategia, aunque es eficaz para destruir un tipo específico de célula tumoral, requiere la preparación, costosa y que requiere mucho tiempo, de agentes nanoclínicos diseñados para atacar como diana a dicho tipo celular específico. De hecho, un tipo de partículas determinado sólo se puede utilizar para un tipo de célula cancerosa. Por tanto, se requieren múltiples nanopartículas y desarrollos para hacer frente a diferentes cánceres.

Compendio de la invención Los autores de la presente invención han descubierto ahora que se pueden utilizar nanopartículas que tengan un núcleo de material terapéutico o para diagnóstico, magnético, preferiblemente ferromagnético, opcionalmente rodeado por una envoltura compuesta de un material biocompatible, en una composición farmacéutica o para diagnóstico, incluso aunque estén desprovistas de todo agente de orientación a diana. Tales nanopartículas son denominadas en la presente memoria nanopartículas "no dirigidas".

La presente invención se refiere en general al uso de nanopartículas magnéticas, preferiblemente ferromagnéticas, biocompatibles, para preparar composiciones destinadas a diversas aplicaciones biológicas y terapéuticas, y a los métodos relacionados con ello.

Los autores de la presente invención proporcionan nuevas composiciones que comprenden partículas de tamaño nanométrico (inferior a aproximadamente 100 nm) denominadas "agentes nanoterapéuticos", "nanobiofármacos", "agentes nanoclínicos", "nanopartículas" o "nanoburbujas" para usos terapéuticos o para vigilar la evolución de tumores.

Más específicamente, los autores de la presente invención proporcionan nuevas composiciones que comprenden nanopartículas magnéticas, preferiblemente ferromagnéticas, que pueden ser utilizadas, en la terapia, para prevenir o tratar un cáncer, o en el diagnóstico (por ejemplo, en la obtención de imágenes in vivo) , para vigilar la evolución (crecimiento o regresión) de tumores.

Como se ha indicado más arriba, las nanopartículas tienen un núcleo de material magnético terapéutico o para diagnóstico opcionalmente rodeado por una envoltura compuesta de un material biocompatible. Las nanopartículas contienen opcionalmente un agente marcador.

Una característica particular de estas nanopartículas es que están desprovistas de todo agente de orientación a dianas celulares, es decir, de todo agente capaz de facilitar la interacción con (o la absorción por) una célula diana, por ejemplo una célula cancerosa o una célula de la que se sospecha sea una célula tumoral. Tal agente de orientación a diana es generalmente un agente que se fija específicamente a una célula diana.

En la terapia, las nanopartículas se utilizan preferentemente, en la presente invención, en combinación con un campo magnético externo, para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tratar un cáncer.

Así, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria están desprovistas de todo agente de orientación a dianas celulares y comprenden una nanopartícula que comprende a) un núcleo que comprende material magnético, preferiblemente material ferromagnético, y opcionalmente b) una capa biocompatible que rodea al núcleo, en donde el diámetro externo de la envoltura es inferior a aproximadamente 100 nm, preferiblemente inferior a aproximadamente 50 nm, en asociación con un vehículo biocompatible.

En la presente memoria se describe en particular un método para destruir selectivamente células seleccionadas como diana, por ejemplo células cancerosas. Al exponer las células a agentes nanoclínicos que tienen un núcleo magnético, el tumor se adhiere y/o internaliza los agentes nanoclínicos. La posterior aplicación de un campo magnético no oscilante o estable puede destruir específicamente las células establecidas como diana.

Para la obtención de imágenes, se utilizan preferentemente las nanopartículas descritas en la presente memoria en combinación con un campo magnético externo tal como se ha descrito más arriba, para preparar una composición de vigilancia destinada a la detección o la visualización de una célula, tejido u órgano canceroso, en ausencia de cualquier agente de orientación a dianas.

Por tanto, la presente descripción proporciona además composiciones para diagnóstico útiles para vigilar el crecimiento o regresión tumorales. Estas composiciones, también desprovistas de todo agente de orientación a dianas celulares, comprenden una nanopartícula que comprende a) un núcleo que comprende material magnético, preferentemente material ferromagnético;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de una nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible, en combinación con un campo magnético no oscilante externo, en donde dicha nanopartícula comprende: a) un núcleo que comprende material ferromagnético, b) una envoltura biocompatible que rodea al núcleo, en donde el diámetro externo de la envoltura es inferior a 100 nm, y

c) opcionalmente, un agente marcador unido al material magnético, para preparar una composición farmacéutica para prevenir o tratar un cáncer, en donde la composición está desprovista de todo medio de orientación a dianas celulares.

2. Nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible, en donde dicha nanopartícula está desprovista de todo medio de orientación a dianas celulares y comprende: a) un núcleo que comprende material ferromagnético, b) una envoltura biocompatible que rodea al núcleo, en donde el diámetro externo de la envoltura es inferior a 100 nm, y

c) opcionalmente, un agente marcador unido al material magnético, para uso, en combinación con un campo magnético no oscilante externo, en la prevención o el tratamiento de cáncer.

3. Uso según la reivindicación 1 o nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible según la reivindicación 2, en donde el material ferromagnético está en la forma de un óxido, un hidróxido o un metal, y está seleccionado del grupo formado por hierro, níquel, cobalto, gadolinio, samario, neodimio, boro, aluminio, y cualquiera de sus mezclas, y la envoltura biocompatible está hecha de un material seleccionado del grupo consistente en sílice, oro, alúmina, azúcar, PEG y dextrano.

4. Uso según la reivindicación 1 o nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible según la reivindicación 2, en donde el material ferromagnético es un material ferromagnético monodominio.

5. Uso según la reivindicación 1 o nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible según la reivindicación 2, en donde el material del núcleo magnético está seleccionado del grupo consistente en óxido ferroso y óxido férrico.

6. Uso según la reivindicación 1 o nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible según la reivindicación 2, en donde la nanopartícula o agregado de nanopartículas tiene una forma esencialmente esférica o redonda.

7. Uso de una nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible, en combinación con un campo magnético externo, en donde dicha nanopartícula comprende: a) un núcleo que comprende material ferromagnético; b) una envoltura biocompatible que rodea al núcleo, en donde el diámetro externo de la envoltura es inferior a 100 nm; y

c) un agente marcador; para preparar una composición destinada al tratamiento y detección de una célula, tejido u órgano cancerosos, en donde la composición está desprovista de todo medio de orientación a dianas celulares.

8. Nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible, en donde dicha nanopartícula está desprovista de todo medio de orientación a dianas celulares y comprende: a) un núcleo que comprende material ferromagnético; b) una envoltura biocompatible que rodea al núcleo, en donde el diámetro externo de la envoltura es inferior a 100 nm; y

c) un agente marcador; para uso, en combinación con un campo magnético externo, en el tratamiento y detección de una célula, tejido u órgano cancerosos.

9. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar un cáncer en un paciente expuesto a un campo magnético no oscilante externo, en donde la composición farmacéutica está desprovista de todo medio de orientación a dianas celulares, y comprende una nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible que comprende a) un núcleo que comprende material ferromagnético, y b) una envoltura biocompatible que rodea al núcleo, en donde el diámetro externo de la envoltura es inferior a 100 nm, preferiblemente entre 10 nm y 50 nm, en asociación con un vehículo biocompatible.

10. Composición según la reivindicación 9, donde el material del núcleo ferromagnético está seleccionado del grupo consistente en óxido ferroso y óxido férrico.

11. Composición según la reivindicación 9 ó 10, en donde la nanopartícula o agregado de nanopartículas tiene una forma esencialmente esférica o redonda.

12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la nanopartícula o agregado de nanopartículas biocompatible comprende además c) un agente marcador.

Imagen TEM de nanoMAG

Figura 1

Evolución del peso de ratones después de la inyección IV de nanoMAG

Figura 2

Evolución del peso de ratones C57BL6 después de la inyección IV de nanoMAG

Figura 3

Peso de ratones C57BL6 antes y después de 5 inyecciones IV de nanoMAG

Figura 4

Crecimiento tumoral después de solo inyección de nanoMAG o después de inyección de nanoMAG y activación MR

Días después de la inyección

nanoMAG sin activar (3 ratones)

nanoMAG activado por MRI (3 ratones)

Figura 5

Evolución del peso de ratones después de inyección IV de nanoMAG

NaCl al 0, 9%

nanoMAG +MRI 5 horas tras la inyección nanoMAG

nanoMAG +MRI 20 horas tras la inyección nanoMAG +MRI 48 horas tras la inyección Figura 6

Crecimiento tumoral después de solo inyección de nanoMAG

o después de inyección de nanoMAG y activación MR

Días después de la inyección

inyectado NaCl n=5

inyectado nanoMAG y activado 48 horas después de la inyección Figura 7

NaCl nanoMAG

Figura 8


 

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