Composiciones que contienen una partícula hueca de glucano o una partícula de pared celular encapsulando un componente de terpeno, métodos para su fabricación y utilización.

Una composición que comprende una partícula de glucano hueca o una partícula de pared celular hueca queencapsula un componente de terpeno,

donde la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celularhueca tiene un contenido en lípidos del 5 % en peso o superior.

Composiciones que contienen una partícula hueca de glucano o una partícula de pared celular encapsulando un componente de terpeno, métodos para su fabricación y utilización.

La presente invención se refiere a composiciones que contienen terpenos y partículas huecas de glucano o partículas huecas de pared celular, y a los métodos para la preparación de tales composiciones. Las composiciones aumentan la estabilidad y la actividad del terpeno y proporcionan un vehículo adecuado para los terpenos. La invención también se refiere a métodos de utilización de tales composiciones en los ámbitos médico, veterinario y

agrícola. Los terpenos son compuestos químicos de presencia muy extendida en la naturaleza, principalmente en plantas, como elementos constituyentes de aceites esenciales. Su componente es el hidrocarburo isopreno (C5H8) n. Entre los ejemplos de terpenos se cuentan el citral, pineno, nerol, b-ionona, geraniol, carvacrol, eugenol, carvona, terpeniol, anetol, alcanfor, mentol, limoneno, nerolidol, farnesol, fitol, caroteno (vitamina A1) , escualeno, timol, tocotrienol,

perillil-alcohol, borneol, mirceno, simeno, careno, terpeneno y linalool. Los terpenos están clasificados como generalmente reconocidos como seguros (GRAS) y vienen utilizándose desde hace muchos años en las industrias de los sabores y los aromas. La DL50 en ratas del citral es de aproximadamente 5 g/kg, lo cual constituye una indicación adicional de la seguridad relativa de estos compuestos. Además, los terpenos tienen un periodo de vida relativamente corto de aproximadamente 28 días una vez expuestos al oxígeno (p. ej. aire) . Los terpenos se descomponen formando CO2 y agua. Esta descomposición de los terpenos demuestra la seguridad y la compatibilidad medioambiental de las composiciones y los métodos de la invención. Se ha demostrado que los terpenos inhiben el crecimiento de células cancerosas, reducen el tamaño de tumores, reducen los niveles de colesterol y tienen un efecto biocida sobre microorganismos in vitro. Owawunmi, (Letters in Applied Microbiology, 1993, 9 (3) : 105-108) , demostró que los medios de cultivo con más de 0, 01 % de citral

reducían la concentración de E. coli, y al 0, 08 % se observaba un efecto bactericida. La Patente de EE. UU. N.º 5, 673, 468 describe una formulación de terpeno, basada en aceite de pino, utilizada como desinfectante o limpiador antiséptico. La Patente de EE. UU. N.º 5, 849, 956 enseña que un terpeno presente en el arroz posee actividad antifúngica. La Patente de EE. UU. N.º 5, 939, 050 describe un producto de higiene oral antimicrobiano con una combinación de 2 o 3 terpenos que demostraron un efecto sinérgico. Diversas Patentes de EE. UU. (Patente de s

EE. UU. N.º 5, 547, 677, 5, 549, 901, 5, 618, 840, 5, 629, 021, 5, 662, 957, 5, 700, 679, 5, 730, 989) enseñan que ciertos tipos de emulsiones de aceite en agua poseen propiedades antimicrobianas, adyuvantes y de liberación. Se ha demostrado que los terpenos son agentes antitumorales nutricionales eficaces y no tóxicos, que actúan mediante diversos mecanismos de acción (Crowell et al. Crit. Rev. Oncog., 1994, 5 (1) : 1-22; Crowell et al. Adv. Exp. Med. BioI., 1996, 401: 131-136) . Los terpenos geraniol, tocotrienol, perillil-alcohol, b-ionona y d-limoneno inhiben la actividad hepática de la HMG-CoA reductasa, una fase limitadora de la velocidad en la síntesis del colesterol, y reducen modestamente los niveles de colesterol en animales (Elson et al, J. Nutr., 1994, 124: 607-614) . El dlimoneno y el geraniol redujeron tumores mamarios (Elegbede et al. Carcinogenesis, 1984, 5 (5) : 661-664; Elegbede et al., J. Natl. Cancer Inst., 1986, 76 (2) : 323-325; Karlson et al. Anticancer Drugs, 1996, 7 (4) : 422-429) e inhibieron el crecimiento de tumores transplantados (Yu et al., J. AgrL Food Chem., 1995, 43: 2144-2147) .

También se ha observado que los terpenos inhiben el crecimiento in vitro de bacterias y hongos (Chaumont et al.) , Ann. Pharm. Fr., 1992, 50 (3) : 156-166; Moleyar et al., Int. J. Food Microbiol, 1992, 16 (4) : 337-342; and Pattnaik et al. Microbios, 1997, 89 (358) : 39-46) y de algunos parásitos internos y externos (Hooser et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1986, 189 (8) : 905-908) . Se ha demostrado que el geraniol inhibe el crecimiento de cepas de Candida albicans ySaccharomyces cerevisiae, incrementando la tasa de pérdida de potasio y reduciendo la fluidez de la membrana 45 (Bard et al., Lipids, 1998, 23 (6) : 534-538) . La b-ionona tiene actividad antifúngica, que fue determinada mediante la inhibición de la germinación de esporas y la inhibición del crecimiento en agar (Mikhlin et al., A. Prikl. Biokhim. Mikrobiol, 1983, 19: 795-803; Salt et al., Adam. Physiol. Molec. Plant Path, 1986, 28: 287-297) . El Teprenone (geranilgeranilacetona) ejerce un efecto antibacteriano sobre H. pylori (Ishii, Int. J. Med. Microbiol. Virol. Parasitol. Infect. Dis., 1993, 280 (1-2) : 239-243) . Se ha demostrado que Rosanol, un producto comercial con un 1 % de aceite 50 de rosa, inhibe el crecimiento de diversas bacterias (Pseudomonas, Staphylococus, E. coli y H. pylori) . El geraniol es el componente activo (75%) del aceite de rosa. El aceite de rosa y el geraniol en una concentración de 2 mg/L inhibieron el crecimiento de H. pylori in vitro. Se ha demostrado que algunos extractos de medicinas herbales ejercen un efecto inhibidor en H. pylori, siendo los más efectivos el decursinol angelato, decursin, magnolol, berberina, ácido cinámico, decursinol y ácido gálico (Bae et al., BioI. Pharm. Bull., 1998, 21 (9) 990-992) . Los 55 extractos de anacardo, ácido anacárdico y (E) -2-hexenal han demostrado tener un efecto bactericida contra H. pylori.

Los diterpenos, esto es, trichorabdal A (extraído de R. Trichocarpa) , han demostrado tener un efecto antibacteriano muy potente contra H. pylori (Kadota et al., Zentralbl. Bakteriol, 1997, 287 (1) : 63-67) . Soluciones de 11 terpenos diferentes fueron efectivas en la inhibición del crecimiento de bacterias patógenas en ensayos in vitro; se demostraron efectivos niveles de entre 100 ppm y 1000 ppm. Los terpenos fueron diluidos en agua con 1 % de polisorbato 20 (Kim et al., J. Agric. Food Chem., 1995, 43: 2839-2845) .

Podrían existir diferentes modos de acción de los terpenos contra microorganismos; podrían (1) interferir con la bicapa fosfolipídica de la membrana celular, (2) obstaculizar diversos sistemas enzimáticos (HMG-reductasa) y (3) destruir o desactivar material genético. Se cree que, puesto que los modos de acción de los terpenos son tan básicos, p. ej. bloqueo del colesterol, los agentes infecciosos no podrán desarrollar una resistencia a los terpenos.

Sin embargo, el uso de terpenos reviste una serie de inconvenientes. Entre éstos se cuentan: − Los terpenos son líquidos, lo cual puede hacerlos difíciles de manipular e inadecuados para determinados fines. − Los terpenos no son muy miscibles con agua, y generalmente se requiere el uso de detergentes, surfactantes u otros emulgentes para preparar emulsiones acuosas. No obstante, se puede obtener una solución estable mezclando los terpenos en condiciones de alto cizallamiento. − Por regla general, las formulaciones de terpeno en polvo seco contienen únicamente un bajo porcentaje en peso de terpenos. − Los terpenos son propensos a la oxidación en sistemas de emulsión acuosa, lo cual dificulta el almacenamiento prolongado. Existen limitaciones de las técnicas actuales de recubrimiento por pulverización, extrusión, coacervación,

encapsulación molecular y secado/enfriamiento por pulverización para proporcionar sistemas de liberación de ingredientes. Las paredes celulares de la levadura de panadería se obtienen de células de levadura de panadería y se componen de los biopolímeros insolubles β-1, 3-glucano, β -1, 6-glucano, manano y quitina. Son típicamente microesferas con un diámetro de 2-4 micras con una pared de un grosor de cáscara de tan solo 0, 2-0, 3 micras rodeando una cavidad abierta. Este material posee una considerable capacidad de retención de líquido, y normalmente es capaz de absorber 5-25 veces su peso en líquido. La cáscara es lo suficientemente porosa como para permitir el paso de cargas útiles con un tamaño de hasta 150 000 dalton a través de la cáscara exterior y su absorción en la cavidad hueca de la partícula esférica. Las paredes celulares de la levadura de panadería poseen varias propiedades únicas, incluida la estabilidad al calor (p. ej. hasta 121 °C) , estabilidad al cizallamiento, estabilidad al pH (p. ej. pH 212) , y a concentraciones elevadas no crean una viscosidad significativa. Además de sus propiedades físicas, esta composición contiene fibras dietéticas naturales y saludables que aportan beneficios cardiovasculares... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una partícula de glucano hueca o una partícula de pared celular hueca que encapsula un componente de terpeno, donde la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular 5 hueca tiene un contenido en lípidos del 5 % en peso o superior.

2. Una composición según la reivindicación 1, donde la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular hueca es una pared celular fúngica.

3. Una composición según la reivindicación 2, donde la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular hueca es una pared celular de levadura.

4. Una composición según la reivindicación 3, donde la pared celular de levadura procede de una célula de levadura de panadería.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular hueca es un producto residual insoluble de un proceso de producción de extracto de levadura.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular hueca ha sido extraída con álcali.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular hueca ha sido extraída con ácido.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el contenido en lípidos es del 20 10 % en peso o superior.

9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el componente de terpeno comprende uno o varios de los terpenos seleccionados de entre el grupo consistente en citral, pineno, nerol, bionona, geraniol, carvacrol, eugenol, carvona (por ejemplo L-carvona) , terpeniol, anetol, alcanfor, mentol, timol, limoneno, nerolidol, farnesol, fitol, caroteno (vitamina A1) , escualeno, tocotrienol, perillil-alcohol, borneol,

mirceno, simeno, careno, terpeneno y linalool o sus mezclas.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el componente de terpeno comprende un terpeno con la estructura general C10H16.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el componente de terpeno

comprende uno o varios de los terpenos seleccionados de entre el grupo consistente en geraniol, timol, citral, 30 carvona (por ejemplo L-carvona) , eugenol, b-ionona o sus mezclas

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el componente de terpeno comprende una mezcla de geraniol, timol y eugenol.

13. Una composición según la reivindicación 11, donde el componente de terpeno comprende 100 % timol.

14. Una composición según la reivindicación 11, donde el componente de terpeno comprende 50 % geraniol y 50 % 35 timol p/p.

15. Una composición según la reivindicación 11, donde el componente de terpeno comprende 50 % eugenol y 50 % timol p/p.

16. Una composición según la reivindicación 11, donde el componente de terpeno comprende 33% geraniol, 33 % eugenol y 33% timol p/p.

17. Una composición según la reivindicación 11, donde el componente de terpeno comprende 33% eugenol, 33 % timol y 33 % citral p/p.

18. Una composición según la reivindicación 11, donde el componente de terpeno comprende 25 % geraniol, 25 % eugenol, 25 % timol y 25 % citral p/p.

19. Una composición según la reivindicación 11, donde el componente de terpeno comprende 20% geraniol, 20% eugenol, 20% timol, 20% citral y 20 % L-carvona p/p.

20. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el componente de terpeno está asociado a un surfactante.

21. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el surfactante se ha seleccionado del grupo consistente en laurilsulfato de sodio, polisorbato 20, polisorbato 80, polisorbato 40, polisorbato 60, éster de poliglicerol, monooleato de poliglicerol, monocaprilato de decaglicerol, dicaprilato de propilenglicol, monoestearato de triglicerol, monooleato de sorbitano de polioxietileno, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, polioxietileno (4) lauril éter o una mezcla de dos o más de éstos.

22. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende entre el 1 y el 99 % de terpenos por volumen, entre el 0 y el 99 % de surfactante por volumen y entre el 1 y el 99 % de partículas de glucano huecas o partículas de pared celular huecas.

23. Una composición según la reivindicación 22, que comprende entre el 10 y el 67% de terpenos p/p, entre el 0, 1 y el 10% de surfactante p/p y entre el 40 y el 90% de partículas de glucano huecas o partículas de pared celular huecas.

24. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los terpenos utilizados son de grado alimentario.

25. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un compuesto activo adicional de grado alimentario.

26. Una composición según la reivindicación 25, donde el compuesto activo adicional de grado alimentario es un agente o enzima antimicrobiano.

27. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, un agente insecticida, un agente antiinflamatorio o un anestésico.

28. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un antioxidante.

29. Una composición según la reivindicación 28, donde el antioxidante es aceite de romero, vitamina C o vitamina

E.

30. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma de polvo seco.

31. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 30, en forma de gránulo, comprimido u otra forma sólida.

32. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un agente dispersor que favorece la dispersión de la composición al introducirla en un líquido.

33. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en combinación con un vehículo o excipiente aceptable agrícola, alimentaria o farmacéuticamente en forma líquida, sólida o gelatinosa.

34. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29, suspendida o disuelta en un líquido.

35. Una composición según la reivindicación 34, donde el líquido es agua.

36. Una composición según las reivindicaciones 34 o 35, que comprende entre 500 y 10 000 ppm de partículas de glucano huecas o partículas de pared celular huecas, donde las partículas contienen entre un 1 y un 67 % de componente de terpeno.

37. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones de la 34 a la 36, que comprende entre 1 ppm y 25 ppt del componente de terpeno.

38. Una composición según la reivindicación 37, que comprende entre 100 y 1000 ppm del componente de terpeno.

39. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que incluye un agente humectante, un agente emulsionante o un agente amortiguador de pH.

40. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, dispersada en un alimento líquido o bebida humano o animal.

41. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en una forma adecuada para la administración oral.

42. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 38, en una forma adecuada para la administración parenteral.

43. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 38, en una forma adecuada para la administración tópica.

44. Un método para la preparación de una partícula de glucano hueca o de una partícula de pared celular hueca encapsulando un componente de terpeno según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 43, comprendiendo dicho método los siguientes pasos: a) proveer un componente de terpeno; b) proveer una partícula de glucano hueca o una partícula de pared celular hueca; c) incubar el componente de terpeno con la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular hueca

en condiciones adecuadas para la encapsulación del terpeno; y d) recuperar la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular hueca que encapsula el componente de terpeno.

45. Un método según la reivindicación 44, que comprende además el paso de secar la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular hueca que encapsula el componente de terpeno.

46. Un método según la reivindicación 45, donde dicho secado se consiga mediante liofilización, secado por lecho fluido, secado en tambor o el secado por pulverización.

47. Un método según cualquiera de las reivindicaciones de la 44 a la 46, donde en el paso a) el componente de terpeno se provee como suspensión en un disolvente acuoso.

48. Un método según la reivindicación 47, donde el componente de terpeno se provee en asociación con un surfactante.

49. Un método según la reivindicación 48, donde el surfactante es monooleato de sorbitano de polioxietileno en una concentración del 0, 1 al 10 % por volumen de la mezcla de reacción total.

50. Un método según cualquiera de las reivindicaciones de la 44 a la 49, donde en el paso b) la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular hueca se provee como suspensión en agua o en otro líquido adecuado.

51. Un método según la reivindicación 50, donde la suspensión comprende de 1 a 1000 mg de partículas de glucano huecas o partícula de pared celular huecas por ml.

52. Un método según la reivindicación 50, donde las partículas están dispersas en un volumen de líquido que va desde el volumen hidrodinámico (VH) hasta 1, 5 VH.

53. Un método según cualquiera de las reivindicaciones de la 44 a la 49, donde en el paso b) la partícula de glucano hueca o la partícula de pared celular hueca se provee como polvo seco.

54. Un método según cualquiera de las reivindicaciones de la 44 a la 53, donde en el paso c) la reacción se desarrolla a presión atmosférica a una temperatura de 20 a 37 °C.

55. Un método no terapéutico de matar un microorganismo, comprendiendo dicho método el paso de;

− poner dicho microorganismo en contacto con una composición según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 43.

56. Un método para el tratamiento o la prevención de la infección de una planta, comprendiendo dicho método el paso de;

− administrar a la planta o al suelo en las proximidades de la planta, en una dosis efectiva terapéuticamente, una composición según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 43.

57. Un método según la reivindicación 56, donde la infección de la planta es causada por un nematodo.

58. Un método según la reivindicación 56, donde la infección de una planta es causada por un hongo.

59. Un método según la reivindicación 58, donde el hongo es mildiu algodonoso, oídio o podredumbre de Botr y tis.

60. Un método según cualquiera de las reivindicaciones de la 56 a la 59, donde la planta es una vid.

61. Un método según cualquiera de las reivindicaciones de la 56 a la 60, donde la composición se administra 21 días o menos antes de recolectar una cosecha de la planta.

62. Un método según la reivindicación 61, donde la composición se administra 14 días o menos antes de la 10 cosecha.

63. Un método según la reivindicación 62, donde la composición se administra 7 días o menos antes de la cosecha.

64. Un método según la reivindicación 63, donde la composición se administra 3 días o menos antes de la cosecha.

65. Un método según cualquiera de las reivindicaciones de la 56 a la 64, donde la composición se administra

mediante pulverización. 15 66. Un método según la reivindicación 65, donde la composición se pulveriza a razón de 500 l//ha o superior.

67. Un método según la reivindicación 66, donde la composición se pulveriza a razón de 900 l//ha o superior.

68. Un método según la reivindicación 67, donde la composición se pulveriza a razón de 1200 l//ha o superior.

69. Un método según cualquiera de las reivindicaciones de la 54 a la 64, donde la composición se administra mediante irrigación.

70. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 43, para el uso en la prevención o el tratamiento de una infección en un paciente o una planta.

71. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 43 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección en un paciente.

72. El uso de la reivindicación 71, donde la infección es causada por Aspergillius fumigatus, Sclerotinta 25 homeocarpa, Rhizoctonia solani, Colletotrichum graminicola o Penicillium sp.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3 Fig. 4 Fig. 5

Fig. 6 Fig. 7

Fig. 8 Fig. 9

Fig. 12

emplazamiento 18

Tratamiento convencional

PGL-GET formulación líquida 1 g/l

Sin tratamiento

PGL-GET formulación líquida 4 g/l

emplazamiento 20

Tratamiento convencional

PGL-GET formulación en polvo 0, 5 g/l

Sin tratamiento

PGL-GET formulación en polvo 2 g/l

Fig 21

emplazamiento 18 emplazamiento 20

Tratamiento convencional Sin tratamiento

Sin tratamiento PGL-GET formulación en polvo 2 ml/l

PGL-GET formulación líquida 2 ml/l Sin tratamiento

Fig 22

emplazamiento 20

PGL-GET formulación líquida 4 ml/l

Sin tratamiento

Fig 23

Fig. 24

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante se incluye tan solo para la conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha procurado el máximo esmero en la compilación de las referencias, no puede excluirse la posibilidad de errores u omisiones, y la OEP declina cualquier responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

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