Método para detectar cáncer de cabeza y cuello en un sujeto, comprendiendo el método,

(a) combinar una muestra de líquido corporal de un sujeto con un anticuerpo anti-Ovr110 en condiciones adecuadas para la unión específica del anticuerpo anti-Ovr110 con Ovr110 en dicha muestra,

(b) determinar el nivel de Ovr110 en dicha muestra,

(c) comparar el nivel de Ovr110 determinado en la etapa (b) con el nivel de Ovr110 en un control,

en el que un aumento en el nivel de Ovr110 en la muestra del sujeto en comparación con el control es indicativo de la presencia de cáncer de cabeza y cuello en el sujeto

Composiciones de anticuerpo Ovr110 y métodos de uso.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a las composiciones de anticuerpo anti-Ovr110 y a métodos de destrucción de células de cáncer de cabeza y cuello que expresan Ovr110.

Antecedentes de la invención

Cáncer de cabeza y cuello

El número anual de nuevos casos de cánceres de cabeza y cuello en los Estados Unidos es de aproximadamente 40.000, representando aproximadamente el 5% de las neoplasias malignas en adultos. Específicamente, la Sociedad Americana del Cáncer (ACS; sitio web es cancer con la extensión .org de la world wide web) estima que habrá 29.370, 14.520 y 9.880 nuevos casos de cáncer de la cavidad bucal y faringe, cáncer de esófago y cáncer de laringe es 2005, respectivamente. Además, la ACS estima que habría 7.320, 13.750 y 3.770 de muertes por cáncer de la cavidad oral y faringe, cáncer esofágico y cáncer de laringe en 2005, respectivamente. Además, la ACS estima que habrá 7.320, 13.570 y 3.770 muertes por cáncer de la cavidad oral y faringe, cáncer esofágico y cáncer de laringe en 2005, respectivamente. El carcinoma adenoide quístico (CAQ) representa el 6% de todas las neoplasias de las glándulas salivales y es la neoplasia maligna más común de las glándulas salivales menores y submandibulares. No es poco común que se produzcan recidivas 10-15 años tras el tratamiento inicial, afectando de manera adversa al pronóstico a largo plazo.

Existen tres opciones de tratamiento principales para el cáncer de cabeza y cuello: cirugía, radiación y quimioterapia. Puede usarse uno de estos tratamientos, o una combinación de ellos, para tratar el cáncer. Los fármacos para quimioterapia con actividad de un único agente en este entorno incluyen metotrexato, 5-fluorouracilo, abreviado a continuación en el presente documento como 5FU, cisplatino, paclitaxel y docetaxel. También se usan las combinaciones de cisplatino y 5FU, carboplatino y 5FU, y cisplatino y paclitaxel.

La cirugía, la radiación y la quimioterapia en la cabeza y cuello pueden provocar muchos efectos secundarios bien conocidos en la técnica. Las mejoras en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello incluirían una mejor eficacia antitumoral, menos efectos secundarios, y menores costes y tasas de hospitalización, siendo así más asequibles para los pacientes.

La presente invención es una respuesta a la necesidad de una terapia alternativa en el tratamiento de los cánceres de cabeza y cuello. Se notifica que Ovr110, una glicoproteína de superficie celular, está implicada en la regulación negativa de la activación de células T. Estudios recientes han demostrado que Ovr110 también se sobreexpresa en algunas neoplasias malignas epiteliales comunes, incluyendo cáncer de mama y de ovario. Sin embargo, no se ha demostrado la expresión de Ovr110 en el carcinoma adenoide quístico (CAQ). La expresión de Ovr110 en el cáncer de cabeza y cuello es útil como diana terapéutica y/o de diagnóstico para el cáncer de cabeza y cuello, carcinoma adenoide quístico u otros tumores de las glándulas salivales.

De lo anterior, resulta evidente que los procedimientos usados para detectar, diagnosticar, monitorizar, detectar el estadio, pronosticar y prevenir la recidiva de cáncer de cabeza y cuello son de importancia crítica para el desenlace del paciente. Además, los procedimientos actuales, aunque útiles en cada uno de estos análisis, están limitados por su especificidad, sensibilidad, invasividad y/o su coste. Como tal, serían altamente deseables procedimientos sensibles y altamente específicos que operaran por medio de la detección de marcadores novedosos en células, tejidos o líquidos corporales, con invasividad mínima y a un coste razonable.

Por consiguiente, existe una gran necesidad de métodos más sensibles y precisos para predecir si es probable que una persona desarrolle cáncer de cabeza y cuello, para diagnosticar cáncer de cabeza y cuello, para monitorizar la progresión de la enfermedad, para detectar el estadio del cáncer de cabeza y cuello, para determinar si el cáncer de cabeza y cuello ha metastatizado, y para obtener imágenes del cáncer de cabeza y cuello. También existe la necesidad de un mejor tratamiento del cáncer de cabeza y cuello.

Además, la presente invención da a conocer el uso de un anticuerpo anti-Ovr110 para la fabricación de un medicamento para tratar o aliviar el cáncer de cabeza y cuello.

Angiogénesis en el cáncer

El crecimiento y la metástasis de los tumores sólidos también dependen de la angiogénesis. Folkman, J., 1986, Cancer Research, 46, 467-473; Folkman, J., 1989, Journal of the National Cancer Institute, 82, 4-6. Se ha demostrado, por ejemplo, que los tumores que aumentan hasta más de 2 mm deben obtener su propio suministro de sangre y lo hacen induciendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Una vez que estos nuevos vasos sanguíneos se insertan en el tumor, proporcionan un medio para que las células tumorales entren en la circulación y metastaticen en sitios distantes tales como el hígado, pulmón o hueso. Weidner, N., et al., 1991, The New England Journal of Medicine, 324(1), 1-8.

La angiogénesis, definida como el crecimiento o el brote de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos existentes, es un proceso complejo que se produce principalmente durante el desarrollo embrionario. El proceso es distinto de la vasculogénesis, porque las nuevas células endoteliales que revisten el vaso surgen de la proliferación de células existentes, en vez de diferenciarse de células madre. El proceso es invasivo y depende de la proteólisis de la matriz extracelular (MEC), la migración de nuevas células endoteliales y la síntesis de nuevos componentes de la matriz. La angiogénesis se produce durante el desarrollo embrionario del sistema circulatorio; sin embargo, en seres humanos adultos, la angiogénesis sólo se produce como respuesta a un estado patológico (excepto durante el ciclo reproductivo en mujeres).

En estados fisiológicos normales en adultos, la angiogénesis tiene lugar sólo en situaciones muy restringidas tales como el crecimiento del cabello y la curación de heridas. Auerbach, W. y Auerbach, R., 1994, Pharmacol. Ther. 63(3):265-3 11; Ribatti et al., 1991, Haematologica 76(4):3 11-20; Rissau, 1997, Nature 386 (6626):67 1-4. La angiogénesis progresa mediante un estímulo que da como resultado la formación de una columna de migración de células endoteliales. La actividad proteolítica se centra en la punta de avance de este "brote vascular", que rompe la MEC lo suficiente para permitir que la columna de células infiltre y migre. Detrás del frente de avance, las células endoteliales se diferencian y comienzan adherirse entre sí, formando así una nueva membrana basal. Entonces, cesa la proliferación de células y finalmente definen una luz para la nueva arteriola o capilar.

Se ha reconocido de manera gradual que la angiogénesis no regulada es responsable de una amplia gama de trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer, enfermedad cardiovascular, artritis reumatoide, psoriasis y retinopatía diabética. Folkman, 1995, Nat Med 1(1):27-31; Isner, 1999, Circulation 99(13): 1653-5; Koch, 1998, Arthritis Rheum 41(6):951-62; Walsh, 1999, Rheumatology (Oxford) 38(2):103-12; Ware y Simons, 1997, Nat Med 3(2): 158-64.

De particular interés es la observación de que los tumores sólidos requieren la angiogénesis para su crecimiento y metástasis. Folkman, 1986 citado anteriormente; Folkman 1990, J. Natl. Cancer Inst., 82(1) 4-6; Folkman, 1992, Semin Cancer Biol 3(2):65-71; Zetter, 1998, Annu Rev Med 49:407-24. Usualmente un tumor comienza como una única célula anómala que puede proliferar sólo hasta un tamaño de unos pocos milímetros cúbicos debido a la distancia desde los lechos capilares disponibles, y puede permanecer "latente" sin crecimiento ni diseminación adicionales durante un largo periodo de tiempo. Entonces, algunas células tumorales cambian al fenotipo angiogénico para activar las células endoteliales, que proliferan y maduran para dar nuevos vasos sanguíneos capilares. Estos vasos sanguíneos recién formados no sólo permiten el crecimiento continuo del tumor primario, sino también la diseminación y recolonización de las células tumorales metastásicas. No se entienden bien los mecanismos precisos que controlan el cambio angiogénico, pero se cree que la neovascularización de las masas tumorales resulta del balance neto de una multitud de...

1. Método para detectar cáncer de cabeza y cuello en un sujeto, comprendiendo el método,

en el que un aumento en el nivel de Ovr110 en la muestra del sujeto en comparación con el control es indicativo de la presencia de cáncer de cabeza y cuello en el sujeto.

2. Método según la reivindicación 1, en el que el control es una muestra de un sujeto sin cáncer de cabeza y cuello.

3. Método in vitro de destrucción de una célula de cáncer de cabeza y cuello, comprendiendo el método poner en contacto la célula cancerosa con un anticuerpo anti-Ovr110 aislado, destruyendo de ese modo la célula cancerosa.

4. Método según la reivindicación 3, en el que la célula cancerosa es de cáncer de cabeza y cuello metastásico.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en el que el anticuerpo se conjuga con un agente citotóxico.

6. Método según la reivindicación 5, en el que el agente citotóxico se selecciona de toxinas, antibióticos, isótopos radiactivos y enzimas nucleolíticas.

7. Método según la reivindicación 6, en el que el agente citotóxico es una toxina seleccionada de maitansinoide, ricina, saporina y caliqueamicina.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un fragmento de anticuerpo o un anticuerpo humanizado.

9. Método según la reivindicación 8, en el que el anticuerpo es una forma humanizada del anticuerpo producido mediante un hibridoma seleccionado del grupo que consiste en los números de registro de la ATCC PTA-5180, PTA-5855, PTA-5856, PTA-5884, PTA-6266, PTA-7128 y PTA-7129.

10. Método según la reivindicación 10, en el que el cáncer de cabeza y cuello es carcinoma adenoide quístico.

11. Método según la reivindicación 10, en el que la localización del carcinoma adenoide quístico se selecciona de la lengua, la glándula parótida, la nariz, el paladar, la piel, el cuello, la glándula submandibular, la glotis, los senos, la epiglotis, el espacio bucal, los nervios, la laringe, la boca, la faringe y la mejilla.

12. Anticuerpo anti-Ovr110 para su uso para aliviar el cáncer de cabeza y cuello.

13. Uso de un anticuerpo anti-Ovr110 aislado en la fabricación de un medicamento para aliviar el cáncer de cabeza y cuello.

14. Uso según la reivindicación 12 ó 13, en el que el anticuerpo anti-Ovr110 destruye las células cancerosas del cáncer de cabeza y cuello.

15. Uso según la reivindicación 13, en el que las células cancerosas son de cáncer de cabeza y cuello metastásico.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el cáncer de cabeza y cuello es carcinoma adenoide quístico.

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que el anticuerpo se conjuga con un agente citotóxico.

18. Uso según la reivindicación 17, en el que el agente citotóxico se selecciona de toxinas, antibióticos, isótopos radiactivos y enzimas nucleolíticas.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que el agente citotóxico es una toxina seleccionada de maitansinoide, ricina, saporina y caliqueamicina.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que el medicamento se formula para su administración junto con al menos un agente quimioterápico.

21. Uso según la reivindicación 20, en el que el agente quimioterápico es paclitaxel o derivados del mismo.

22. Anticuerpo anti-Ovr110 para su uso para tratar cáncer de cabeza y cuello mediante la modulación de una respuesta inmunitaria que comprende la unión a Ovr110, reduciendo de ese modo una función inmunitaria suprimida.

23. Uso de un anticuerpo anti-Ovr110 en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer de cabeza y cuello mediante la modulación de una respuesta inmunitaria que comprende la unión a Ovr110, reduciendo de ese modo una función inmunitaria suprimida.

24. Uso según la reivindicación 22 o 23, en el que la modulación es un aumento de la respuesta inmunitaria.

25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en el que la modulación es una reducción de la supresión de una respuesta inmunitaria.

26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en el que la respuesta inmunitaria se dirige a una célula.

27. Uso según la reivindicación 26, en el que la célula es una célula cancerosa.

28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en el que la respuesta inmunitaria es un aumento de los números de linfocitos que rodean un tumor, aumento de la infiltración de linfocitos en un tumor o aumento de la activación de linfocitos.

29. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en el que la función inmunitaria es destruir una célula de cáncer de cabeza y cuello.