Composiciones antibacterianas para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores.

Composiciones para inhalación que pueden nebulizarse en forma de disoluciones de antibióticos de aminoglucósido o fluoroquinolona,

asociados con ácido hialurónico.

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DESCRIPCIÓN

Composiciones antibacterianas para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores Esta invención se refiere a composiciones que comprenden un agente antibacteriano y un vehículo adecuado, que pueden administrarse mediante nebulización.

Técnica anterior

La infección por Pseudomonas aeruginosa es uno de los principales factores de pronóstico desfavorables para los pacientes que padecen de fibrosis quística (FQ) .

Esta enfermedad se caracteriza por un defecto genético que provoca un funcionamiento anómalo del RCTFQ (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística) , una proteína implicada en el transporte transmembrana de sales.

Como resultado del transporte de iones alterado en la célula, la fibrosis quística se manifiesta mediante una alteración de las secreciones de células epiteliales de bronquios, senos, páncreas, intestino, vías biliares y glándulas sudoríparas.

Por consiguiente, los pacientes que padecen de fibrosis quística producen una mucosidad que es muy espesa y difícil de expectorar. Los problemas más graves afectan generalmente a los bronquios, en los que la viscosidad de la mucosidad hace difícil que los cilios bronquiales eliminen las partículas inhaladas. Por tanto, la mucosidad deja de llevar a cabo su actividad principal de facilitar la eliminación de partículas inhaladas, generando así condiciones sumamente favorables para la colonización bacteriana como resultado del estancamiento en las vías respiratorias superiores e inferiores. En particular, casi todos los pacientes desarrollan infección por Pseudomonas aeruginosa, que pasa a ser irreversible y por consiguiente crónica. Como resultado, los pacientes con FQ se ven afectados por un trío de acontecimientos perpetuos por sí mismos que conducen a un deterioro inexorable de la función respiratoria.

Este trío de acontecimientos se conoce como obstrucción -infección -inflamación. La mucosidad también protege a las bacterias frente al ataque por antibióticos, lo que significa que son necesarias dosis muy altas para llevar a cabo una acción bactericida.

En el caso de los aminoglucósidos, la familia de fármacos que son los más eficaces frente a este germen y bacterias gram-negativas en general, se requieren concentraciones 25 veces superiores a la CIM para llevar a cabo una acción bactericida, dado que concentraciones 10 veces mayores que la CIM se consideran simplemente sólo bacteriostáticas.

Con el fin de administrar ciclos repetidos de tratamiento con antibiótico a las altas concentraciones requeridas por una infección crónica, las disoluciones para inhalación a base de antibióticos para nebulización en las vías respiratorias inferiores sólo se han usado durante algún tiempo. Estas formulaciones posibilitan que el antibiótico se transporte al sitio de la infección, permitiendo el uso de dosis altas y al mismo tiempo reduciendo la exposición sistémica.

La colonización bacteriana por Pseudomonas aeruginosa y otros patógenos tiene lugar mediante contacto directo, especialmente inhalando partículas de bacterias en suspensión en el aire. Las vías respiratorias superiores desempeñan una parte crucial en este proceso de colonización, representando una vía de acceso preferencial para muchos gérmenes.

La nariz produce normalmente mucosidad, que tiene la función de atrapar gérmenes, polen, polvo y todas las otras partículas en el aire que se respira, impidiéndoles que alcancen los órganos respiratorios internos.

La sequedad extrema de la mucosidad reduce drásticamente la eficacia de las secreciones nasales, lo que se vuelve 55 inexorablemente el sustrato ideal para el crecimiento bacteriano.

Antes de volverse crónica, la infección por Pseudomonas se manifiesta mediante una primera infección, indicada mediante una primera aparición de bacterias en el esputo; en esta fase, un tratamiento antibiótico dirigido específicamente puede erradicar el germen y retrasar la infección crónica, pero la infección vuelve posteriormente de manera intermitente, hasta que se vuelve crónica. En esta fase, la eliminación del germen de los senos paranasales lleva a cabo una acción preventiva significativa frente a la colonización bacteriana de las vías respiratorias inferiores.

Por este motivo, son sumamente deseables formulaciones antibacterianas específicas dirigidas hacia estos patógenos; tales formulaciones deben tener en cuenta la fisiología de los senos paranasales y de los senos 65 bronquiales y llevar a cabo una acción antibacteriana y antiinflamatoria, impidiendo así una infección crónica y colonización de las vías respiratorias inferiores debido a una migración bacteriana desde las vías respiratorias 2

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superiores, reducir la cuenta de bacterias una vez que la infección ya no pueda erradicarse y al mismo tiempo reducir la inflamación correlacionada.

Sin embargo, la colonización bacteriana crónica, especialmente por gérmenes gram-negativos y por Pseudomonas 5 sp. en particular, es un acontecimiento posible y frecuente incluso en pacientes que no padecen de FQ, especialmente aquéllos con DCP (discinesia ciliar primaria) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave o pacientes con alteraciones funcionales de los senos paranasales quienes tienen una predisposición particular a infección bacteriana y a los síntomas inflamatorios correlacionados. A nivel bronquial, los pacientes con alteraciones de la pared bronquial que presenta áreas en forma de saco (bronquiectasia) están particularmente expuestos a una infección crónica.

El ácido hialurónico es un biopolímero natural que pertenece a la familia del glucosaminoglucano (GAG) y es uno de los componentes principales de la matriz de tejido conjuntivo. Los pulmones, junto con la piel y el intestino, contienen la cantidad más grande de ácido hialurónico. De las muchas propiedades conocidas del ácido hialurónico, tal vez la principal es que fija y retiene una cantidad considerable de agua.

El ácido hialurónico también se ha usado por sus propiedades en numerosos estados de inflamación. Por ejemplo, se conoce su acción sobre el cartílago articular; el ácido hialurónico se usa por vía intraarticular para aumentar las propiedades viscosas del fluido sinovial y también porque lleva a cabo una acción antiinflamatoria directa, tanto en modelos de inflamación aguda como en situaciones de inflamación crónica. Las propiedades antiinflamatorias del ácido hialurónico también se usan en odontología, cirugía plástica y dermatología.

También se describió recientemente la capacidad del ácido hialurónico para impedir la broncoconstricción en la prueba de esfuerzo cuando se administra mediante inhalación.

La administración de antibióticos mediante inhalación se caracteriza normalmente por una buena tolerancia sistémica debido a la baja absorción sistémica, pero a menudo va acompañada de efectos secundarios tales como broncoespasmo debido a la reactividad local. Este acontecimiento se observa en un 10-15% de los pacientes, quienes por consiguiente se ven obligados a dejar de tomar antibióticos, especialmente tobramicina.

En el tratamiento con aerosol de pacientes con FQ, se ha sugerido recientemente el tratamiento con una solución hipertónica (NaCl al 6-7%) además del tratamiento con antibiótico, con la idea de hidratar las secreciones viscosas, mejorando así su reología y facilitando su eliminación. Se ha encontrado que este tratamiento mejora la función respiratoria.

Sin embargo, la administración de una solución hipertónica presenta problemas considerables, especialmente en cuanto a la tolerancia, puesto que su inhalación provoca la inflamación de la mucosa respiratoria, faringitis, laringitis con enrojecimiento y edema local, lo que requiere la interrupción del tratamiento en un gran número de pacientes.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que la administración de antibióticos de aminoglucósido o fluoroquinolona asociados con ácido hialurónico, mediante inhalación (administración nasal o administración en las vías respiratorias superiores) o administración bronquial, da mejores resultados terapéuticos que las formulaciones de aerosol convencionales y un 45 perfil de tolerancia local significativamente mejor. El ácido hialurónico actúa de manera sinérgica con el antibiótico tanto en las vías respiratorias superiores como en las inferiores.

En particular, la invención permite un tratamiento más eficaz de pacientes con fibrosis quística, puesto que erradica los focos latentes de infección en la mucosa nasal, combatiendo... [Seguir leyendo]

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1. Composiciones para inhalación que pueden nebulizarse en forma de disoluciones de antibióticos de aminoglucósido o fluoroquinolona, asociados con ácido hialurónico. 5

2. Composiciones según la reivindicación 1, administradas por vía nasal.

3. Composiciones según la reivindicación 1 ó 2, en forma de ampollas monodosis que pueden nebulizarse.

4. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que pueden administrarse con una botella de múltiples pulverizaciones o un microdifusor.

5. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que incluyen tobramicina, gentamicina o amikacina. 15

6. Composiciones según la reivindicación 4, que incluyen tobramicina.

7. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que incluyen ciprofloxacino, norfloxacino u

ofloxacino. 20

8. Composiciones según la reivindicación 7, que incluyen ciprofloxacino.

9. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que también incluyen ácido hialurónico, o una

sal o éster del mismo, con un peso molecular bajo o intermedio. 25

10. Composiciones según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tienen un pH de entre 5 y 8, 0 y una osmolaridad de entre 100 y 200 mOsm/kg.

11. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que contienen de 150 a 300 mg de sulfato

de tobramicina o de 250 a 1000 mg de ciprofloxacino para la administración en las vías respiratorias superiores, y de 50 a 150 mg de sulfato de tobramicina o de 100 a 250 mg de ciprofloxacino para la administración nasal, con el fin de dispensar una cantidad de 0, 5 mg a 25 mg de sulfato de tobramicina o de 5 mg a 25 mg de ciprofloxacino por orificio nasal.

12. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que contienen ácido hialurónico o sales o ésteres del mismo, con un peso molecular de entre 50.000 y 2.000.000 Da, a una concentración de entre el 0, 01 y el 5%.

13. Composiciones según las reivindicaciones 1-12, para su uso en el tratamiento de infecciones nasales y 40 broncopulmonares.