COMPOSICION DE VEHICULO PARA INFLUENCIAR LA PERMEABILIDAD DE UNIONES INTERCELULARES HERMETICAS.

ESTA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION DE TRANSPORTE DESTINADA A ENCAMINAR SUSTANCIAS (BIOACTIVAS) HACIA O DESDE EL CUERPO DE UN SER HUMANO O DE UN ANIMAL;

DICHA COMPOSICION CONSTA DE: A) AL MENOS UN DESACOPLADOR DE MITOCONDRIAS; B) OPCIONALMENTE, UNA O VARIAS FUERZAS MOTRICES QUE SIRVEN PARA CONTROLAR LA DIRECCION DE TRANSPORTE Y C) OPCIONALMENTE, UNA O VARIAS SUSTANCIAS BIOACTIVAS. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN AL USO DE LA COMPOSICION PARA EL DIAGNOSTICO, LA TERAPIA, LA PREVENCION Y EN COSMETICA

Composición de vehículo para influenciar la permeabilidad de uniones intercelulares herméticas.

La presente invención se refiere a una composición de vehículo para influenciar la permeabilidad de uniones intercelulares herméticas, en particular para transportar sustancias no reabsorbibles de manera natural hacia el interior del organismo humano o animal. La invención se refiere además al uso de diversas sustancias en el transporte de estas sustancias.

La vida en su forma esencial implica la presencia y el mantenimiento de una compartimentalización compleja. Los sustratos deben reaccionar solamente con enzimas en el momento adecuado, ATP (adenosina trifosfato) debe producirse tras la demanda. Además, es necesario un medio isotónico estricto. Por tanto, no solamente las membranas celulares son estructuras sumamente sofisticadas física y químicamente, también los tejidos de mucosa muestran una complejidad fascinante. El primer objetivo de las estructuras de mucosa específicas es mantener cuidadosamente el equilibrio interno frente al entorno hostil.

Por tanto, en la mayoría de las partes del organismo, las células adyacentes están unidas entre sí para evitar el paso de fluidos a través de la capa celular. Las uniones normalmente se forman entre las células epiteliales que revisten todas las cavidades del cuerpo de mamífero. Las uniones impermeables, denominadas "uniones intercelulares herméticas" o "zona de oclusión", unen, por ejemplo, la luz del intestino. Las uniones intercelulares herméticas están compuestas por bandas delgadas que rodean completamente una célula y están en contacto con bandas delgadas de células adyacentes. Se sabe que estas uniones son impermeables a sales e incluso agua.

Se absorben nutrientes del intestino hacia un lado de la célula epitelial y entonces se liberan desde el otro lado porque las uniones intercelulares herméticas no permiten incluso que moléculas pequeñas difundan directamente desde la luz intestinal hasta la sangre. Este transporte a través de la célula se denomina "transcelular".

Sustancias biológicamente activas, en particular productos farmacéuticos, pueden administrarse al organismo humano y animal a través de diversas vías, tales como a través de inyección intramuscular o intravenosa, por vía oral, por vía rectal, etc.. Entre estas vías se prefiere habitualmente la administración oral o rectal porque estas son las más convenientes para el paciente y no requieren la intervención de un médico. Sin embargo, muchas sustancias farmacéuticas no se reabsorben en el tracto digestivo. La vía transcelular está cerrada para moléculas grandes y cargadas. Además, algunas otras sustancias, como los antibióticos se reabsorben (o no) de una manera impredecible. Obviamente, estos tipos de moléculas tampoco pueden pasar las uniones intercelulares herméticas.

Además, un factor de complicación con respecto a la administración oral es la valoración de que muchas sustancias se degradan en el estómago. Los recubrimientos entéricos pueden proteger estas sustancias degradables, sin embargo sin influenciar su capacidad de reabsorción en el intestino tras pasar con éxito por el estómago. Las sustancias no reabsorbibles tampoco se reabsorben habitualmente en el recto.

Es por tanto un objeto de la invención proporcionar una posibilidad de transporte de sustancias no reabsorbibles de manera natural hacia el interior del organismo humano o animal. Un objeto adicional es proporcionar una posibilidad de transporte de sustancias hacia fuera del organismo.

Investigaciones exhaustivas condujeron al hallazgo de que las uniones intercelulares herméticas en el organismo pueden abrirse activamente para dejar entrar sustancias. La propia apertura de unión intercelular hermética no es nueva y puede observarse por ejemplo en el caso de diarrea, en el que sodio y agua se desplazan desde la sangre hasta el colon dirigidos por la presión hidrostática del mismo. Algunas veces, las uniones intercelulares herméticas también se abren para dejar entrar sustancias para mantener constante la composición de solutos intracelular. Sin embargo, en estos casos la apertura de las uniones intercelulares herméticas se induce mediante el propio organismo y no puede influenciarse desde el exterior. La presente invención ahora hace posible una apertura activa de las uniones intercelulares herméticas. El transporte a través de las uniones intercelulares herméticas se denomina "paracelular".

La invención se basa en el entendimiento de que la apertura se logra por ejemplo tras un denominado "desacoplamiento" de la mitocondria. El desacoplamiento es un fenómeno que conduce a una disminución o incluso terminación de la producción de ATP en la mitocondria. Este desacoplamiento se encontró ahora que contribuye a la apertura de las uniones intercelulares herméticas. El efecto es solamente temporal y las uniones intercelulares herméticas se cierran de nuevo.

La invención proporciona ahora una composición de vehículo para transportar sustancias (biológicamente activas) hacia el interior del organismo humano o animal, tal como se define en las reivindicaciones.

Aunque la causa exacta de la apertura no esta aún identificada, parece probable que mantener herméticas las uniones es un proceso que requiere energía. La carencia de ATP por tanto conducirá a la fuga en las uniones intercelulares herméticas. Para ello, la inhibición de la producción de ATP a través de otros medios diferentes del desacoplamiento mitocondrial, por ejemplo inhibiendo el transporte de electrones, también dará como resultado una apertura de las uniones intercelulares herméticas. En esta solicitud la expresión "desacoplador (mitocondrial)" pretende abarcar todos los tipos de sustancia que puedan abrir la unión intercelular hermética.

La ventaja de la presente invención es que puede controlarse la apertura de las uniones intercelulares herméticas y es completamente reversible. No se observó ningún daño en las células o sus entornos.

Desacopladores mitocondriales adecuados son por ejemplo los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ácido salicílico y sus diferentes sales, derivados de ácido arilacético, derivados de ácido arilpropiónico, derivados de indol, fenamatos, oxicams y fenilbutazona, o los polifenoles como dihidroxiantraquinonas, oxifenisatina, fenolftaleína o sales biliares y sus derivados, así como diversos aceites o ácidos grasos, como aceite de ricino o ácido ricinoleico. Generalmente pueden emplearse la mayoría de los compuestos orgánicos que ejercen un efecto laxante. Estos incluyen pero no se limitan a salicilatos, diflunisal, fenoprofeno, calcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, indometacina sódica trihidrato, ketoprofeno, meclofenamato, ácido mefenámico, naproxeno, naproxeno sódico, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco y tolmetina sódica. Esta lista se facilita como ejemplo solamente y no limita la invención. El experto será podrá seleccionar desacopladores adecuados basándose en la descripción facilitada en el presente documento.

Aunque la única apertura de las uniones intercelulares herméticas pueda ser suficiente para algunas aplicaciones, por ejemplo para la aplicación de la composición de vehículo en la piel, habitualmente se prefiere una "fuerza motriz" adicional para controlar la dirección de transporte de la sustancia (biológicamente activa). Una fuerza motriz preferida es una disolución osmótica, tal como una disolución hipotónica, como agua bidestilada, para el transporte hacia el interior del organismo. Otro ejemplo es hialuronidasa. Se prefieren particularmente las fuerzas motrices para formas de administración rectal, vaginal, sublingual, nasal y oral, aunque el transporte transdérmico también se acelera por la misma.

Sustancias biológicamente activas que pueden incorporarse en la composición de vehículo son preferiblemente sustancias que tienen un peso molecular de al menos 300, preferiblemente al menos aproximadamente 1.000, porque éstas no pueden reabsorberse de otra manera. Ejemplos de estas sustancias son hormonas peptídicas, tales como calcitonina, secretina, vasopresina, insulina, angiotensina, felipresina, hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadora de gonadotropina, corticotropina, prolactina, somatotropina, tirotropina, hormona luteinizante (LH), calicreína, paratirina, glucagón, oxitocina, gastrina y gonadotropina sérica, o polisacáridos, tales como heparina sódica, heparina cálcica y sulfato de condroitina o sustancias cosméticamente activas, como colágeno, etc. Generalmente, la invención...

1. Composición de vehículo para transportar una sustancia biológicamente activa hacia el interior del organismo de un paciente que comprende: