COMPOSICIÓN DE TIPO EMULSIÓN INVERSA QUE COMPRENDE IVERMECTINA, Y SUS USOS EN COSMÉTICA Y DERMATOLOGÍA.

Composición de tipo emulsión inversa que comprende ivermectina, y sus usos en cosmética y dermatología La presente invención se refiere a una nueva composición de tipo emulsión inversa que comprende al menos un compuesto de la familia de las avermectinas, preferentemente ivermectina, para la fabricación de una composición farmacéutica tópica, para el tratamiento de la rosácea. La ivermectina es una mezcla de dos compuestos que pertenecen a la clase de las avermectinas, la 5-0-demetil- 22,23-dihidroavermectina A1a y la 5-0-demetil-22,23-dihidroavermectina A1b. También se conocen con el nombre de 22,23-dihidroavermectina B1a y 22,23-dihidroavermectina B1b. La ivermectina contiene al menos un 80% de 22,23dihidroavermectina B1a y menos del 20% de 22,23-dihidroavermectina B1b. Este agente activo forma parte de la clase de las avermectinas, un grupo de lactonas macrocíclicas producidas por la bacteria Streptomyces avermitills (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29ª edición. Pharmaceuticai Press, Londres). A mediados de los años 80, la ivermectina se presentó como un medicamento anti-parasitario de amplio espectro, de uso veterinario (CAMPBELL, W.C., et al., (1983). Ivermectin: a potent new antiparasitic agent. Science, 221,823- 828.). Es eficaz contra la mayoría de las lombrices intestinales comunes (excepto la tenia), la mayoría de los acáridos, y determinados piojos. Presenta en particular una afinidad considerable por los canales de cloro dependientes de glutamato presentes en las células nerviosas y musculares de invertebrados. Su fijación sobre estos canales favorece un aumento de la permeabilidad de la membrana a los iones de cloro, provocando una hiperpolarización de la célula nerviosa o muscular. Como resultado de esto se produce una parálisis neuromuscular que puede producir la muerte de determinados parásitos. La ivermectina también interacciona con otros canales de cloruro dependientes de ligando, tales como los que hacen intervenir al neuromediador GABA (ácido gammaaminobutírico). La ivermectina, más concretamente, es un antihelmíntico. Ya se ha descrito en seres humanos en el tratamiento de oncocercosis por Onchocerca volvulus, estrongilosis (anguilulosis) gastro-intestinal (producto Stromectol®), sarna sarcóptica humana (Meinking TL et al., N Engl J Med 1995 Jul 6; 333(1):26-30 The treatmant of scabies with ivermectin) así como en el tratamiento de la microfilaremia, diagnosticada o que se sospecha en sujetos afectados por filariasis linfática ocasionada por Wuchereria bancrofti. La solicitud de patente EP045655 divulga que la ivermectina, que es inestable e insoluble en agua, puede disolverse por la formación de partículas coloidales denominadas micelas. La solicitud de patente US2003/0180350 divulga composiciones veterinarias que pueden comprender, en la misma formulación, un activo hidrófilo y un activo lipófilo, que pueden ser, en particular, una avermectina y mono o diglicéridos de cadena media. La patente US 6,133,310 divulga el uso de la ivermectina, por vía tópica en forma de prototipo, de una loción constituida por una mezcla de ivermectina y agua; y también considera la posibilidad de un prototipo de una crema constituida por una mezcla de ivermectina y un excipiente, tal como propilenglicol o lauril sulfato de sodio, pero no describe ninguna composición farmacéutica como tal. Estas mezclas se asemejan a preparaciones experimentales utilizadas en el ámbito de los primeros resultados de una prueba de concepto. De hecho, los elementos divulgados en esta patente no aportan ninguna enseñanza al experto en la material sobre la viabilidad de composiciones farmacéuticas industrialmente aceptables que contengan ivermectina, y que tengan, en particular, una buena cosmeticidad y suficiente vida útil para un producto farmacéutico industrial (mínimo 2 años). La ivermectina, de acuerdo con la invención, contiene al menos un 80% de 22,23-dihidroavermectina B1a y al menos un 20% de 22,23-dihidroavermectina B1b. La ivermectina presenta una gran inestabilidad en presencia de agua, y resulta particularmente difícil obtener composiciones farmacéuticas estables que contengan ivermectina. Presenta la dificultad de ser muy poco soluble y raramente estable en los disolventes cosméticos o farmacéuticos habitualmente usados, en particular el agua; es de hecho sensible a un medio acuoso. Esta sensibilidad al agua puede llevar a una inestabilidad química del principio activo y/o a una cristalización del principio activo inicialmente disuelto. Esta sensibilidad al agua limita por tanto su formulación en composiciones cosméticas o dermatológicas aplicadas por vía tópica u oral. Los fenómenos de degradación química y/o de cristalización de la ivermectina en presencia de agua, tienen como consecuencia una disminución o una pérdida de eficacia y una incertidumbre en cuando a la dosis del principio activo a aplicar durante su uso, lo que va contra el objetivo perseguido. Además, esta degradación del principio activo y/o su cristalización pueden modificar la estabilidad global de las composiciones así como su aspecto. La forma galénica más habitualmente usada hoy en día en dermatología es la emulsión de aceite en agua, en la que el principio activo se disuelve preferentemente en la fase lipófila. Pero esta solución resulta poco satisfactoria ya que para responder a un objetivo de concentración de principio activo que posea una eficacia terapéutica cuantificable, se necesitarán concentraciones muy elevadas de aceites disolventes, conduciendo, sin ninguna duda, a productos 2 E06847168 10-10-2011   de uso poco agradable, debido a su tacto pegajoso, inestabilidad física y todo ello quedando limitados en cuanto a la concentración de principios activos. Una posibilidad es disolver el activo en la fase hidrófila de la emulsión, en el límite de su solubilidad en medios acuosos o hidroglicólicos. Pero esta solución no permite resolver los problemas de estabilidad química que vuelven a encontrarse con la ivermectina, ya que la actividad de la emulsión en agua, sigue siendo muy elevada. La sustitución de toda o parte de la fase acuosa por uno o varios glicoles, generalmente lleva a formulaciones poco aceptables desde el punto de vista cosmético. En particular, por encima del 20% de glicol, la formulación es poco aceptable desde el punto de vista cosmético por su tacto pegajoso, y con frecuencia, su estabilidad física no está garantizada. Sin embargo, de forma sorprendente, la firma solicitante ha conseguido sustituir una parte importante de la fase acuosa por glicoles sin encontrarse por ello con los inconvenientes anteriormente citados. La firma solicitante ya ha registrado, en su solicitud FR2867684, o en la solicitud W02005/089806, composiciones farmacéuticas en forma de gel-crema que comprenden ivermectina y un emulsionante polimérico no tensioactivo como los Pemulen o los Carbopols. La firma solicitante también describe, en la solicitud WO 2004/093886, composiciones en forma de emulsiones de aceite en agua, geles o soluciones, que comprenden ivermectina, una fase oleosa, una fase acuosa y una fase activa disolvente del principio activo que puede contener glicoles. Pero sigue siendo importante mejorar aún más la estabilidad de las composiciones que comprenden ivermectina conservando al mismo tiempo la tolerancia de la composición. La firma solicitante ha constatado, de manera sorprendente, que la composición de tipo emulsión inversa, de acuerdo con la invención, presenta una muy buena estabilidad física y química, y una muy buena tolerancia en la piel. De hecho, resulta que se adapta particularmente al tratamiento de las afecciones dermatológicas y más particularmente se adapta bien al tratamiento de la rosácea. La presente invención también tiene por objeto un procedimiento para obtener la composición, de acuerdo con la invención, y su uso para fabricar un medicamento de uso tópico para el tratamiento de la rosácea. La elaboración de una emulsión inversa como alternativa no resultaba evidente para el experto en la materia, teniendo en cuenta las dificultades conocidas sobre formular la ivermectina en composiciones estables. Por emulsión inversa, se entiende una emulsión de tipo de fase hidrófila dispersa en una fase lipófila. El uso de agentes solubilizantes hidrófilos como el propilenglicol, tampoco era natural para el experto en la materia, teniendo en cuenta el hecho de que las fuertes concentraciones necesarias no serían favorables para una buena estabilidad física de la fórmula ni para un tacto aceptable desde el punto de vista cosmético. La obtención de una buena tolerancia con solubilizantes como el propilenglicol tampoco era evidente, ya que en seres humanos se habían demostrado fenómenos de intolerancia cutánea, por ejemplo en el ser humano sano (Motoyoshi et al, Cosmet and toiletries,... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende al menos un compuesto de la familia de las avermectinas, caracterizada por que la composición es una emulsión inversa que contiene una fase hidrófila dispersa glicólica o hidroglicólica, una fase continua lipófila y un emulsionante con un HLB comprendido entre 2 y 7, no comprendiendo dicha composición DHEA ni/o sus precursores ni/o derivados químicos ni/o biológicos ni/o derivado de vitamina D. 2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el compuesto de la familia de las avermectinas es la ivermectina. 3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por que el compuesto de la familia de las avermectinas se disuelve en la fase glicólica o hidroglicólica dispersa. 4. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el compuesto de la familia de las avermectinas está presente en una cantidad comprendida entre el 0,01 y el 5% en peso, con respecto al peso total de la composición, preferentemente entre el 0,02 y el 2%. 5. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada por que comprende un 1% de ivermectina. 6. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el emulsionante es un emulsionante siliconado. 7. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el emulsionante se selecciona entre copoliol de laurilmeticona, copoliol de cetildimeticona, una mezcla de copoliol de dimeticona y ciclometicona o una mezcla de copoliol de cetildimeticona con poligliceril-4 isostearato y laurato de hexilo. 8. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que también comprende un coemulsionante que tiene un HLB superior a 6. 9. Composición de acuerdo la reivindicación 8, caracterizada por que el coemulsionante es el ceteareth-20. 10. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que la proporción volumétrica de glicol con respecto al volumen total de la fase dispersa, está comprendida entre el 60 y el 100%. 11. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que la fase dispersa comprende al menos un glicol seleccionado entre propilenglicol, hexilenglicol, dipropilenglicol y PEG 400. 12. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por que comprende, en porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición: - del 0,01% al 5%, de ivermectina, - del 30% al 70% de glicoles, - del 0,5% al 8% de emulsionante con un HLB comprendido entre 2 y 7, - del 0% al 5% de coemulsionante con un HLB superior a 6, - del 0% al 50% de agua. 13. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 como medicamento. 14. El uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento destinado para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno seleccionado entre rosácea, acné vulgar, dermatitis seborreica, dermatitis perioral, erupciones acneiformes, dermatosis acantolítica transitoria, y acné necrótico miliar. 15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado por que el trastorno es rosácea. 12 E06847168 10-10-2011